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Abb. 1: Klinische Remission nach adjuvanter Immunapherese. Dargestellt ist der klinische Verlauf einer 72-jährigen Pemphigus vulgaris-Patientin mit großflächigen Erosionen am Körperstamm und Extremitäten. Die Patientin erhielt zwei Zyklen (jeweils 4 aufei

Abb. 2: zeigt den Hautzustand an Tag 12 (7 Tage nach dem ersten Apheresezyklus)

Abb. 3: 2 Wochen nach der zweiten Immunapherese

 
Dermatologie 20. November 2009

Therapie der autoimmunen, bullösen Dermatosen

Neue Methoden ermöglichen ein sparsames Umgehen mit Immunsuppression / Kortikosteroiden

Im Vergleich zu anderen organspezifischen und systemischen Autoimmunerkrankungen ist die Pathogenese der meisten bullösen Autoimmundermatosen recht gut charakterisiert. Die Pathogenität Desmoglein-reaktiver IgG-Autoantikörper ist beim Pemphigus in verschiedenen in vitro und in vivo Systemen fundiert belegt. Die nach der Bindung Desmoglein-spezifischer Autoantikörper einsetzenden Pathomechanismen, insbesondere die Aktivierung verschiedener Signaltransduk- tionswege, sind in den letzten Jahren intensiv untersucht worden.

Autoantikörper als Angriffspunkt

Bei den Erkrankungen mit subepidermaler Spaltbildung (Pemphigoide, Epidermolysis bullosa acquisita) ist die Bindung der Autoantikörper an die jeweiligen Zielstrukturen offensichtlich ein initiales Ereignis, das nachfolgende, für den Adhäsionsverlust erforderliche und kritische inflammatorische Prozesse (Chemotaxis neutrophiler Granulozyten und Eosinophilen, Freisetzung von Proteasen, etc.) einleitet. Die zentrale pathogenetische Rolle der Autoantikörper bei bullösen Autoimmundermatosen bildet die Rationale für die Entwicklung neuer therapeutischer Ansätze. Aufgrund der geringen Inzidenz bullöser Autoimmundermatosen existieren mit der Ausnahme vom bullösen Pemphgoid bislang nur wenige aussagekräftige kontrollierte prospektive Therapiestudien, so dass der Einsatz verschiedener Therapeutika häufig auf klinikspezifischen Erfahrungen beruht. Am Beispiel des Pemphigus werden im Folgenden aktuellen Therapieverfahren, die sich in der Behandlung ausgeprägter bzw. refraktärer Krankheitsverläufe bewährt haben, dargestellt.

Immunapherese – rasche Reduktion zirkulierender Autoantikörper

Die therapeutische Reduktion zirkulierender Immunglobuline und somit auch von Autoantikörpern wird seit einigen Jahren erfolgreich in der Behandlung überwiegend des Pemphigus, seltener des bullösen Pemphigoids oder der Epidermolysis bullosa acquisita eingesetzt. Der Einsatz hochaffiner, regenerierbarer Adsorbersysteme ermöglicht an 4 aufeinander folgenden Behandlungstagen die Reduktion zirkulierender Desmoglein-reaktiver IgG Autoantikörper um etwa 80 % des Ausgangswertes. Mehrere monozentrische Kohortenstudien zeigen, dass die rapide Reduktion der Desmoglein-spezifischen Autoantikörper in den meisten Fällen mit einer unmittelbaren klinischen Remission einhergeht.

Aktuelle Therapieempfehlungen

Entsprechend aktueller Empfehlungen einer Konsensuskommission wird die Immunapherese in einem adjuvanten Therapieregime, das heißt unter systemischer Immunsuppression, meist Prednisolon (1 mg/kg/d) kombiniert mit Azathioprin (1,0–2,5 mg/kg/d je nach TPMT-Aktivität) oder Mycophenolatmofetil (2 g /d), eingesetzt. Die Kombination mit dem B-Zell depletierenden Antikörper Rituximab (MabThera®) erscheint ebenfalls wirksam zu sein. Die bisher publizierten Daten zur Immunapherese zeigen eine gute Verträglichkeit und Sicherheit in der Behandlung von Pemphiguspatienten. In Einzelfällen sind septische Komplikationen infolge des zentralvenösen Katheters und eine anaphylaktische Reaktion in unmittelbarem Zusammenhang mit der Behandlung beschrieben.

Anti-CD20-Antikörper (Rituximab)

Die protrahierte B-Zell-Depletion ist die Rationale für den Einsatz von Rituximab bei Autoantikörper vermittelten Autoimmunerkrankungen. Nach initialen Berichten über den erfolgreichen Einsatz von Rituximab beim paraneoplastischen Pemphigus wurden bislang zahlreiche Kasuistiken, monozentrische Kohortenstudien und eine multizentrische Studie zum erfolgreichen Einsatz des Antikörpers beim Pemphigus vulgaris und foliaceus publiziert. Eine aktuelle Übersichtsarbeit ergibt, dass von mehr als 140 Pemphiguspatienten, die mit Rituximab behandelt wurden, lediglich 5 % keine deutliche Befundbesserung gezeigt haben. Im Vergleich zur Immunapherese weist die Rituximabbehandlung einen zeitlich um wenige Wochen verzögert einsetzenden klinischen Effekt auf, der in der überwiegenden Anzahl der Patienten mit einer Reduktion der Autoantikörper korreliert.

Kombination mit Immunsuppressiva

Eigene Untersuchungen zeigen, dass sich eine Korrelation zwischen der Dauer der peripheren B-Zell-Depletion, den zirkulierenden Autoantikörpertitern und der klinischen Krankheitsaktivität herstellen lässt. Ein aktuelles Konsensuspapier zum Einsatz von Rituximab bei bullösen Autoimmundermatosen empfiehlt die Kombination mit systemischen Immunsuppressiva (Prednisolon 1 mg/kg/d in Kombination mit Azathioprin [1,0-2,5 mg/kg/d] oder Mycophenolatmofetil [2 g/d]). Hinsichtlich der Dosierung und der Therapieintervalle scheint das „rheumatologische Behandlungsschema“ mit 1000 mg an Tagen 1 und 15 vergleichbar mit dem onkologischen Protokoll (4 x 375 mg/m2 in wöchentlichen Abständen).

Remissionserhaltung mit Rituximab

Pascal Joly (Rouen, Frankreich) präsentierte kürzlich die Resultate einer Langzeitbeobachtung von 21 Patienten mit refraktärem Pemphigus, die einen Zyklus Rituximab erhalten haben. Die durchschnittliche Nachbeobachtungszeit betrug 58 Monate. 18 Patienten befanden sich in vollständiger bzw. fast vollständiger klinischer Remission, 3 Patienten zeigten persistierende Krankheitsaktivität und 2 Patienten sind in der Zwischenzeit verstorben. Von den Patienten in kompletter klinischer Remission, erhielten 7 Patienten (33 %) keine Therapie mehr, während 6 Patienten (29 %) lediglich eine niedrig dosierte Behandlung (weniger als 10 mg Prednisolon-äquivalent /d) durchführten. Die Rezidivraten nach 2, 3 und 5 Jahren betrugen 33 %, 43 % bzw. 62 %. Insgesamt belegen diese Daten die sehr gute Langzeitwirkung und Verträglichkeit von Rituximab in der Behandlung des Pemphigus. Kombinationen des anti-CD20 Antikörpers mit hochdosierten Immunglobulinen und mit der Immunapherese sind ebenfalls beschrieben. Die potenziellen therapeutischen Synergien bzw. die jeweiligen Kosten-Nutzen-Analysen dieser Therapiekombinationen sind derzeit noch unklar. Aktuelle Untersuchungen beim Pemphigus zeigen, dass neben der B-Zell depletierenden Wirkung Rituximab die Frequenz Desmoglein 3-reaktiver CD4+ T-Zellen, die eine entscheidende Bedeutung in der Pathogenese besitzen, im peripheren Blut von Pemphiguspatienten signifikant reduziert.

Perspektiven

Neben den bereits seit längerer Zeit eingesetzten hochdosierten Immunglobulinen stehen mit der Immunapherse und dem anti-CD20-Antikörper Rituximab effektive Behandlungsoptionen schwerer bullöser Autoimmundermatosen zur Verfügung. Der Stellenwert des jeweiligen Verfahrens sowie mögliche synergistische Effekte müssen in aussagekräftigen Therapiestudien validiert werden. Aktuell wird in Frankreich eine multizentrische randomisierte prospektive Phase-III-Studie zum Einsatz von Rituximab im Vergleich zu systemischen Glukokortikoiden beim Pemphigus durchgeführt. Eine multizen-trische Studie zur Wirksamkeit der Im-munapherese beim Pemphigus wird im kommenden Jahr beginnen. Viel versprechende Substanzen, die auf B-Zellen bzw. Plasmazellen gerichtet sind, wie zum Beispiel Belimumab (anti-B cell activating factor, anti-BAFF) oder Bortezumib werden bereits bei anderen Autoantikörper vermittelten Autoimmunerkrankungen geprüft und sind für den zukünftigen Einsatz bei bullösen Autoimmundermatosen denkbar.

Zusammenfassung

Bullöse Autoimmundermatosen stellen organspezifische, Autoantikörper vermittelte Autoimmunerkrankungen der Haut und/oder Schleimhäute dar, die sich klinisch durch die Ausbildung von Blasen und Erosionen manifestieren. Desmosomale Adhäsions-Proteine beziehungsweise Strukturproteine der Basalmem-branzone bilden die Zielstrukturen der humoralen und zellulären Autoimmun-antwort. Die therapeutischen Strategien zielen auf die Reduktion zirkulierender Autoantikörper und auf die Hemmung der Neubildung autoreaktiver Immunglobuline ab. Der Einsatz hochdosierter, systemischer Glukokortikoide erzielt häufig initial eine gute klinische Remission, jedoch erfordern insbesondere beim Pemphigus ausgeprägte bzw. chronisch rezidivierende Verläufe den Einsatz zusätzlicher Therapieverfahren, inklusive Immunsuppressiva. Die Vermeidung der durch systemische Glukokortikoide und Immunsuppressiva bedingten Komorbidität sowie die Langzeitkontrolle der Krankheitsaktivität stellen aktuell die therapeutischen Herausforderungen dar. Der Einsatz der Immunapherese, hochdosierter Immunglobuline und B-Zell depletierender Antikörper (anti-CD20 Antikörper) erweisen sich bislang in Kohortenstudien als wirksame Therapieoptionen, deren Stellenwert in kontrollierten prospektiven Studien evaluiert werden sollte.

Zur Person
Dr. med. Rüdiger Eming
Klinik für Dermatologie und Allergologie
Philipps Universität Marburg
Deutschhausstrasse 9
35037 Marburg
Deutschland
Fax: ++49/6421/58-62917
E-Mail:

Rüdiger Eming, Michael Hertl und Luca Borradori, Marburg – Bern, Wiener Medizinische Wochenschrift Skriptum 14/2009

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