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Foto: The Wistar Institute

Prof. Dr. Meenhard Herlyn Leiter des Programms „Molecular and Cellular Oncogenesis“ am Wistar Institute, Philadelphia

Foto: Universität Wien

Prof. Dr. Manuela Baccarini Zentrum für Molekulare Biologie der Universität Wien (Max F. Perutz Laboratories)

 
Dermatologie 4. September 2009

Schwarzer Hautkrebs: ein Dauerbrenner

Das Melanom stellt eine nachhaltige Herausforderung für die Dermato-Onkologie dar, wie sich am Hautkrebs-Weltkongress zeigte.

Je besser die molekularen Zusammenhänge der an der Krebsentstehung beteiligten Gendefekte verstanden werden, umso näher kommt man zielgerichteten und ursächlich wirkenden Behandlungsstrategien. In der Onkologie scheinen dabei gerade in der jüngeren Vergangenheit einige Fortschritte gelungen zu sein, wie sich beim Hautkrebs-Weltkongress, der vom 12. bis 16. Mai in Wien stattfand, zeigte.

In Österreich erkranken jährlich an die 1.200 Menschen an einem Melanom. In etwa der Hälfte der Fälle flammt die Erkrankung nach anfänglichen Behandlungserfolgen wieder auf und erweist sich als äußerst therapieresistent. So wie andere Tumorerkrankungen entsteht auch das Melanom vor allem durch eine Anhäufung von genetischen Veränderungen in der Zelle. Maligne Melanome entwickeln sich häufig aus atypischen Pigmentnaevi, sie können aber auch aus völlig unauffälliger Haut entstehen. Zwei bis fünf Prozent der Melanomerkrankungen sind familiär bedingt.

Familiäre Häufung

Die ersten Hinweise auf eine familiär bedingte Melanom-Anfälligkeit gehen auf das Jahr 1820 zurück. Schon damals wurde in einem medizinischen Aufsatz eine Familie beschrieben, in der über drei Generationen gehäuft Melanome auftraten, wobei diese jeweils aus einem von zahlreichen Muttermalen hervorgegangen waren.

Heute ist das Gen, das für diese vererbte Form der Melanom-Suszeptibilität hauptverantwortlich ist, bekannt. Es liegt auf dem Chromosom 9 und trägt die Bezeichnung CDKN2A. Das Gen kodiert unter anderem für die Synthese des Wächterproteins P 16, dessen Aufgabe es ist, zu verhindern, dass sich Pigmentzellen zu schnell und zu oft teilen. Ist das CDKN2A-Gen mutiert und wird zu wenig P 16 produziert, gerät die Zellteilung außer Kontrolle und es bilden sich gehäuft Naevi. Bei Menschen mit dieser Genmutation sind die Naevi nicht nur besonders zahlreich, sondern auch besonders groß.

In Familien, die nachgewiesenermaßen CDNK2A-Mutationsträger sind, ist auch ein signifikant gehäuftes Auftreten von Pankreaskarzinomen zu beobachten. Wie diese beide Erkrankung zusammenhängen, ist bisher allerdings nicht geklärt.

Ein zweites Gen (CDK4) dürfte auch eine – wenngleich geringere – Rolle beim familiären Melanom spielen.

Für Menschen mit vererbten Mutationen an diesen beiden Tumorsuppressor-Genen ist es besonders wichtig, sich nur zurückhaltend der Sonne auszusetzen und darüber hinaus sehr sorgsam auf Veränderungen der Haut zu achten.

Mutiertes B-Raf-Gen hemmen

Zu Melanomen führende Genmutationen können auch im Laufe der Zeit – mit oder ohne Einflüsse von außen – eintreten. Bei den nicht familiär bedingten Melanomen findet man in zwei Drittel aller Fälle etwa Mutationen am sogenannten B-RAF-Gen, das ebenfalls das Zellwachstum und die Zellteilung steuert. Ist das Gen mutiert, so bleibt es ständig aktiviert und ermöglicht so, dass sich die pigmentbildenden Zellen (Melanozyten) unkontrolliert vervielfältigen können.

Man geht heute davon aus, dass (starke) UV-Strahlung das B-RAF-Gen schädigen und so zur Bildung von Muttermalen führen kann. Wird durch eine Mutation oder durch eine exogene Schädigung des Gens eine unkontrollierte Zellteilung in Gang gesetzt, sollte das Wächterprotein P 16 auf den Plan treten und die Zellteilung stoppen. Das funktioniert aber nur, wenn ausreichend P 16 vorhanden ist.

Einen Fortschritt in der Behandlung des Melanoms erwartet man sich von Molekülen, die in der Lage sind, das mutierte B-RAF-Gen zu hemmen. Dieser Ansatz habe sich in ersten klinischen Studien als vielversprechend erwiesen – so der Melanom-Spezialist Prof. Dr. Meenhard Herlyn vom Wistar Institute in Philadelphia beim Melanom-Weltkongress in Wien. Die Detailergebnisse sollen demnächst veröffentlicht werden.

In Erprobung ist auch der Einsatz von Ipilimumab, ein monoklonaler Antikörper, der die körpereigene Immunantwort aktivieren soll. Dieser Antikörper ist zwar noch nicht zugelassen, wird nach Prof. Hubert Pehamberger von der Wiener Universitätsklinik für Dermatologie aber im Rahmen von Studien bereits adjuvant eingesetzt.

Nach Prof. Dr. Julie Newton-Bishop von der Universität Leeds in Großbritannien werden aber auch diese beiden neuen Ansätze nicht den großen Durchbruch bringen, denn Melanom-Zellen verfügen über zu viele Mechanismen zum Selbstschutz. So machen sich Melanom-Zellen unter anderem Reparatur-Gene zunutze, um die durch Chemotherapeutika hervorgerufenen Zellschäden wieder zu reparieren.

Kombinierte Strategie nötig

Darüber hinaus haben Melanom-Zellen ein ausgeprägtes anti-apoptotisches Potenzial. Eine derart starke anti-apoptotische Aktivität findet man nach Meenhard Herlyn bei keinem anderen Tumor. Das Melanom wird nach Ansicht des renommierten Krebsforschers nur durch kombinierte Strategien „nachhaltig angreifbar“ werden. Diese Strategien müssten nicht nur auf eine Unterbrechung der das Zellwachstum und die Zellteilung steuernden Signaltransduktionsströme abzielen; das Melanom muss von der Blutzufuhr, über die sich der wuchernde Zellhaufen mit den überlebenswichtigen Nährstoffen versorgt, abgeschnitten werden, und es muss die Neubildung von Lymphgefäßen, über die sich Metastasen ausbreiten können, unterbunden werden.

Erfinderische Zellen

In diesem Punkt – die Neubildung von Lymphgefäßen betreffend – sind Melanom-Zellen äußerst „erfinderisch“, wie Prof. Dr. Michael Detmar vom Institut für Pharmazeutische Wissenschaften an der ETH Zürich herausgefunden hat. Sie können Wachstumsfaktoren (Lymph-Angiogenese-Faktoren) produzieren, die die Bildung von Lymphgefäßen anregen und sich so den Weg zur Absiedlung von Metastasen bahnen. Die von den Melanom-Zellen gebildeten Faktoren wandern in die Lymphknoten. Dort lassen sie sich nachweisen, noch bevor sich Tochterzellen abgesiedelt haben.

Nachdem Prof. Detmar und sein Team eine Methode entwickelt haben, um diese Wachstumsfaktoren mittels Antikörper bereits früh im Lymphknoten sichtbar zu machen, hat man jetzt auch ein Verfahren zur Hand, um vorhersagen zu können, wie groß das Risiko einer Metastasierung ist.

Überraschende Effekte

Die Neubildung von Lymphgefäßen zu unterbinden wäre eine Möglichkeit, die Ausbreitung des Tumors zu verhindern. Im Labor ist es bereits möglich, durch das Aktivieren bestimmter Gene (WNT-Gene), die in der Embryonal-Entwicklung eine entscheidende Rolle spielen, die Angiogenese zu hemmen. An sich hat man sich von einer Aktivierung dieser Gene genau das Gegenteil erwartet, nämlich eine gesteigerte Angiogenese. Die Ergebnisse dieser Experimente sind ein weiterer Beweis dafür, dass der menschliche Organismus noch für einige Überraschungen gut ist.

Ein ebenfalls überraschendes Forschungsergebnis lieferte erst kürzlich die Molekularbiologin Prof. Dr. Manuela Baccarini, Expertin für zelluläre Signalübertragung am Zentrum für Molekulare Biologie der Universität Wien (Max F. Perutz Laboratories). Sie fand heraus, dass das Proto-Onkogen „Ras“, das zur Bildung des Proteins Raf-1 (C-RAF ) führt, auf andere Weise als bisher angenommen zur Entstehung von Hautkrebs beiträgt. Raf-1 spielt nicht in der Zell-Proliferation, sondern in der Differenzierung eine Schlüsselrolle, denn Raf-1 bildet zusammen mit einem anderen Protein einen Enzymkomplex, der die Differenzierung der Hautzelle hemmt und so Hautkrebs entstehen lässt.

Hatten Mäuse Hauttumore, so bildeten sich diese vollständig zurück, sobald das Raf-1-Protein experimentell unterdrückt wurde. Diejenigen Mäuse, denen Raf-1 in der Haut fehlte, bildeten gar keine Hauttumore aus.1

Böses Erwachen

Will man in der Behandlung des Melanoms nachhaltig erfolgreich sein, ein Wiederaufflammen der Erkrankung nach anfänglich erfolgreicher Behandlung verhindern, gilt es den Nukleus der Erkrankung zu sprengen: Die Krebs-Stammzellen, die sich dadurch auszeichnen, dass sie sich besonders langsam teilen und damit von den herkömmlichen Zytostatika nicht abgetötet werden. Diese „schlummernden Krebs-Stammzellen“ müssen eliminiert werden, wenn man erfolgreich sein will, sagt Prof. Dr. Meenhard Herlyn. Denn wenn diese Zellen nach der Ruhephase aus ihrem Schlummer erwachen, dann würden sie „praktisch explodieren“ und „wie ein heftiger Flächenbrand wüten“.

Was aber bringt die schlummernden Melanom-Stammzellen dazu, aus ihrem Schlummer zu erwachen? Dabei hat ein anderes Gen, das sogenannte JARID-1-B, seine Finger im Spiel. Dieses Gen sitzt in jenen Melanom-Zellen, die die schlummernden Tumorstammzellen umgeben. Von dort sendet JARID-1-B ein Stillhaltesignal aus und sorgt so dafür, dass die Tumorstammzellen eben ruhig bleiben. Wenn aber die „normalen“ Melanom-Zellen durch Therapie abgetötet werden, geht auch das JARID-1-B-Gen und damit jene Instanz zugrunde, die die Tumorstammzellen in Schach hält. Die Folge: Das Melanom bricht in voller Stärke wieder aus.

Ausgereifte Pläne

Ein erfolgversprechender Ansatz zur radikalen Eliminierung aller Tumorzellen, um ein Wiederaufflammen der Erkrankung zu verhindern, könnte sein, die schlummernden Stammzellen zur Differenzierung zu bringen, wodurch sie normal ausreifen und entweder durch Apoptose zugrundegehen oder durch die angekurbelte Teilungsfrequenz mit herkömmlichen Chemotherapeutika abgetötet werden können. Die entscheidenden Voraussetzungen dafür könnten durch die neuen Forschungsergebnisse von Dr. Manuela Baccarini geschaffen worden sein.

Forschung auf Hochtouren

Die Forschung läuft jedenfalls auf Hochtouren, denn das maligne Melanom zählt nicht nur zu den am schwierigsten zu beherrschenden Krebsformen, die Inzidenz hat sich innerhalb der letzten Jahre verdoppelt.

 

1 Ehrenreiter, K.; Kern, F.; Velamoor, V.; Meissl, K.; Galabova-Kovacs, G.; Sibilia, M.; Baccarini, M.: Raf-1 Addiction in Ras-Induced Skin Carcinogenesis. Cancer Cell 2009; doi:10.1016/j.ccr.2009.06.008

Dr. Eveline Schütz, hautnah 3/2009

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