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Abb. 1: Typische Lungenmetastase (Pfeil) im CT

Abb. 2: Resektion rezidivierender Lungenmetastasen: Relation von krankheitsfreien Intervall (RFI) zwischen erster und zweiter Metastasektomie und Überleben. Ein RFI von > 40 Monaten war mit einem signifikant längeren Überleben assoziiert (p = 0,0012) (nach Kandioler et al. 1998).

 
Chirurgie 3. September 2010

Sekundäre Neoplasien in der Lunge

Metastasenresektion als fester Bestandteil in der onkologischen Behandlung

Sekundäre Neoplasien der Lunge finden sich im Obduktionsgut von Tumorpatienten in 20 bis 55 Prozent (Lee 1983). Hämatogene Lungenmetastasen werden häufig beim Melanom, Osteochondrosarkom, Hypernephrom, Tumoren im Kopf-/Halsbereich als auch beim Rektumkarzinom gefunden. Bei gastrointestinalen Tumoren ist die Lunge meistens das sekundäre Metastasierungsorgan nach der Leber. Allerdings besteht auch bei gastrointestinalen Karzinomen häufig eine lymphogene Tumorzellverschleppung in die Lunge, insbesondere dann, wenn es sich um einen lokal fortgeschrittenen Primärtumor handelt. So findet man eine diffuse Tumorausbreitung im Lymphsystem der Lunge, die Lymphangiosis carcinomatosa, am häufigsten bei primären Karzinomen von Magen, Pankreas, Mamma, Prostata und Ovarien.

Die Blutversorgung von Lungenmetastasen ist durchaus unterschiedlich. Perihilär gelegene Metastasen werden eher von Bronchialarterien, peripher gelegene Lungenmetastasen eher von Pulmonalarterienästen versorgt.

Begonnen vor über 100 Jahren, hat sich die Metastasenchirurgie der Lunge mittlerweile als Standard durchgesetzt. Als wichtige prognostische Kriterien gelten heute das metastasenfreie Intervall, die Anzahl der Fernmetastasen und die zu erwartende komplette Entfernung der Lungenmetastasen (Tab. 1). Pastorino et al. konnten mit der von ihnen initiierten internationalen Registrierung von 5.206 Patienten mit Lungenmetastasen ein vom Tumortyp unabhängiges Risikoprofil erstellen. Es basiert vor allem auf dem tumorfreien Intervall, der Anzahl der Metastasen und deren kompletter Entfernung (Tab. 1, Tab. 2).

Diagnostik

In der Lungenmetastasenchirurgie sind Faktoren wie die Anzahl der Lungenmetastasen, deren Lokalisation und Größe sowie das tumorfreie Intervall für die Indikationsstellung wichtig. Des Weiteren ist von Interesse, ob andere bevorzugte Metastasierungsorte wie Lymphknoten, Leber oder Skelettsystem frei von Tumor sind und ein Lokalrezidiv des Primärtumors ausgeschlossen ist. Erst nach Klärung dieser Fakten und Abschätzung der Operabilität kann ein sinnvolles Therapiekonzept für den Patienten festgelegt werden.

Schnittbildgebung

Insbesondere durch die Thorax-Computertomographie können Rundherde bis zu vier Millimetern Durchmesser festgestellt werden (Abb. 1). Dann sind die Grenzen der Auflösung einer Computertomographie in Spiraltechnik in der Regel erreicht. Verbesserung bietet das HELIX-Spiral-CT, welches atemabhängige Artefakte weiter reduzieren kann. Die Low-dose-Spiral-CT wird immer häufiger dem Thoraxröntgen vorgezogen und wird beim Bronchialkarzinom bereits als Screening- Methode diskutiert. Die hohe Sensitivität der Methode führt leider auch zur erhöhten Rate an falsch positiven Befunden, denn differentialdiagnostisch kann keine sichere Abgrenzung zwischen einem subpleural gelegenen Lymphknoten, einem Gefäßanschnitt oder einer kleinen Lungenmetastase erfolgen, wenn der Rundherd kleiner als vier Millimeter groß ist. Selbst die intraoperative Palpation beider Lungen im ventilierten und nichtventilierten Zustand kann keine 100 prozentige Detektion aller Lungenrundherde erreichen, wenn auch in 38 Prozent mehr Lungenrundherde als im Computertomogramm diagnostiziert vom Operateur intraoperativ zusätzlich detektiert wurden.

Die Magnetresonanztomographie stand bislang nicht im Vordergrund der Diagnostik pulmonaler Lungenrundherde, wenngleich zur Abgrenzung von Infiltrationen in die Wirbelsäule oder von den zentralen Gefäßen die MRT-Untersuchung anderen bildgebenden Verfahren überlegen ist.

Der Stellenwert der Positronenemissionstomographie (PET) mit Fluor-Deoxyglukose (FDG-PET) ist in der Diagnostik von Fernmetastasen gut belegt. Die Detektionsrate von Lungenmetastasen mit einem Durchmesser von mehr als einem Zentimeter liegt mit dieser Methode um 90 Prozent. Sind die Lungenmetastasen allerdings kleiner als ein Zentimeter, sinkt die Genauigkeit der Methode unter 50 Prozent.

Histologische Befundsicherung

Die histologische Sicherung eines pulmonalen Rundherdes ist in der Regel unverzichtbar. Verschiedene Methoden eignen sich zur histologischen Sicherung. Die transbronchiale Biopsie im Rahmen der diagnostischen Bronchoskopie ist eine Methode, mit der eine Genauigkeit von etwa zehn bis 60 Prozent erzielt werden kann. Die große Spannbreite der Genauigkeit erklärt sich aus der Lokalisation und Größe des Rundherdes. Zentrale Tumoren können mit der Bronchoskopie gut erreicht werden. Die Genauigkeit der transthorakalen CT-gestützten Feinnadelpunktion beträgt etwa 70 bis 90 Prozent, allerdings muss mit einer zehn prozentigen Rate an punktionsbedingten Komplikationen (z. B. Pneumothorax, Blutung) gerechnet werden. Die Feinnadelpunktion ist insbesondere bei größeren, peripher gelegenen Rundherden eine probate Methode zur histologischen Sicherung. Je kleiner der Rundherd ist und je zentraler er im Lungenparenchym liegt, desto schwieriger wird es, mit dieser Methode eine histologische Befundsicherung zu erhalten, auf der Therapieentscheidungen aufgebaut werden können. Daher sollten insbesondere peripher sitzende kleinere Lungenrundherde im Rahmen einer thorakoskopischen Resektion zur histologischen Sicherung entfernt werden.

Funktionelle Diagnostik

Bei lungenresezierenden Eingriffen sollte vorab geklärt werden, ob ein solcher Eingriff auf der Basis seiner funktionellen Ressourcen dem Patienten überhaupt zumutbar ist. Als Risikofaktoren für einen thoraxchirurgischen Eingriff zählen produktiver Husten, Adipositas, Nikotinabusus sowie ungünstige Lungenfunktionswerte. Die FEV1-/FVC sollte größer als 70 Prozent und der PA CO2 unter 40 mmHg sein. Für besondere Fragestellungen oder eine stark beeinträchtigte Lungenfunktion kann eine zusätzliche Lungenperfusions- und -ventilationsszintigraphie zur Messung der zu erwartenden Lungenfunktion nach Parenchymresektion erfolgen. Diese Untersuchungen bieten dem Chirurgen wertvolle Hinweise über das Resektionsausmaß während der Operation.

Vorbehandlung

Allgemeine Aspekte

In aller Regel wird die Metastasenchirurgie von einer interdisziplinären Entscheidung abhängig gemacht, da häufig multimodale Therapiekonzepte durch die Entität des Primärtumors mitbestimmt werden. Unter diesem Aspekt finden verschiedenste „neoadjuvante“ Protokolle Anwendung, die bei gutem Ansprechen in einer durchaus kurativen Resektion der Lungenmetastase(n) münden können. Zu den häufigsten Tumorentitäten, bei denen auch die Chirurgie der Lungenmetastasen eine kurative Rolle spielt, zählen das kolorektale Karzinom, das Hypernephrom, das Osteosarkom und das Weichteilsarkom. In einzelnen Fällen wird auch beim Mammakarzinom über Langzeiterfolge nach Lungenmetastasenchirurgie berichtet.

Bei allen anderen Tumoren ist ein operatives Verfahren unter kurativer Zielsetzung selten indiziert. Inwieweit und ggf. bei welcher Risikokonstellation eine Vorbehandlung die Langzeitprognose nach Lungenmetastasenresektion verbessert, wird derzeit noch kontrovers eingeschätzt.

Präoperative Chemotherapie

Verschiedene Beobachtungsstudien legen einen Vorteil für die präoperative Chemotherapie insbesondere beim Osteosarkom und kolorektalen Karzinom nahe. Beim Osteosarkom wird nach präoperativer Chemotherapie beim synchron metastasierten Osteosarkom eine Remissionsrate von 60 Prozent angegeben. Das Zweijahreskrankheitsfreie Überleben liegt nach Resektion der Lungenmetastasen bei 21 Prozent, das Zweijahres-Gesamtüberleben bei 55 Prozent. In Einzelfällen erscheint auch eine Chemoembolisation von Lungenmetastasen gerechtfertigt. Hierzu werden nach Punktion der Vena femoralis die tumorversorgenden pulmonalen Arterien selektiv aufgesucht und anschließend das Chemoembolisat appliziert. Erste Untersuchungen zeigen, dass bei einem Drittel der Patienten eine Tumorregression nach morphologischen Kriterien zu beobachten ist. Es wird angenommen, dass durch diese Vorbehandlung die RO-Resektabilität gesteigert wird und gleichzeitig Mikrometastasen abgetötet werden.

Radiotherapie

Eine präoperative Strahlentherapie spielt in der Behandlung der Lungenmetastasen derzeit keine wesentliche Rolle, da aufgrund der flächenhaften Bestrahlung auch gesunder Lungenareale ein erheblicher Fibroseschaden zu erwarten ist und es damit zu einer deutlichen Einschränkung der Lebensqualität des Patienten kommen würde.

Präoperative Vorbereitung

Sofern es die Indikation ermöglicht, kann durch Nikotinentzug, optimierte medikamentöse Behandlung obstruktiver Lungenwegserkrankungen sowie eine antibiotische Therapie und eine präoperative Atemtherapie die Morbidität und Letalität insbesondere vor einem thoraxchirurgischen Eingriff gesenkt werden. Ansonsten ergeben sich keine speziellen präoperativen Vorbereitungen.

Operative Strategie

Indikationsstellung

Bei Verdacht auf einen neu aufgetretenen solitären oder singulären (2–3) Lungenrundherd ist die operative Entfernung indiziert. Neben der funktionalen Operabilität des Patienten sind für die Indikationsstellung die verbleibende Parenchymreserve nach Resektion der Lungenmetastasen und das durch den Eingriff statistisch zu erwartende verbesserte Langzeitüberleben wichtig. Selbst bei multiplen Lungenmetastasen kann die chirurgische Entfernung der Rundherde eine gute Operationsindikation darstellen. Entscheidend ist, dass die Lungenmetastasen komplett entfernt werden können. Die Entfernung von Rezidivlungenmetastasen wird lediglich für Tumoren empfohlen, bei denen durch die Resektion ein kuratives Ziel verfolgt werden kann (Abb. 2). Beim Osteosarkom zeigen verschiedene Untersuchungen, dass die Resttumorentfernung nach Chemotherapie sinnvoll sein kann, da chemoresistente Lungenmetastasen auf diese Weise sowohl entdeckt als auch entfernt werden können.

Zugangswege

Prinzipiell stehen verschiedene operative Zugangswege zur Verfügung, die in Abhängigkeit von Anzahl, Lokalisation und Größe der Lungenmetastasen ausgewählt werden können. Die mediane Sternotomie oder transversale Thorakotomie ermöglicht die bilaterale Untersuchung und Resektion von Lungenmetastasen und wird in der Literatur in bis zu 20 Prozent der Patienten zur Lungenmetastasenresektion eingesetzt. Es gibt für die e principe Sternotomie auch bei unilateraler Metastasierung mehrere Fürsprecher, da durch die Palpation der Gegenseite zusätzlich Lungenmetastasen entdeckt werden können und somit ein höherer Anteil der Patienten R0-reseziert werden kann. Dies trifft insbesondere für Sarkommetastasen zu. Nachteil der medianen Sternotomie ist die ungünstige Beurteilung der dorsalen Lungenanteile, insbesondere des linken Unterlappens, da bei Manipulation des linken Unterlappens die Auswurffraktion des linken Ventrikels behindert werden kann. Ein Vorteil dieses Zugangs ist aber, dass bei guter Refixation des Sternums die mediane Sternotomie im Vergleich zu anderen Zugängen als weniger schmerzhaft eingestuft wird.

Die transversale Thorakotomie hat insbesondere bei Frauen einen kosmetischen Vorteil, da die Narbe submammär gelegt werden kann. Präparatorisch ist dieser Weg aber wesentlich aufwändiger und wird daher nur in Einzelfällen eingesetzt. Die anteriore Thorakotomie ist ein weiterer Zugang, der ebenfalls bei Frauen, ähnlich wie bei der tranversalen Thorakotomie, günstige kosmetische Ergebnisse zeigt. Für dorsal sitzende Tumoren, insbesondere linksseitige Rundherde, ist dieser Zugang für das operative Management ungünstig. Die beidseitige laterale Thorakotomie ist bei bilateralen Rundherden zwar für den Patienten eine zusätzliche Belastung, ermöglicht aber insbesondere bei dorsal und/oder hilusnahen Metastasen eine bessere Übersicht.

Der minimal invasive Zugangsweg hat sich in der Behandlung von solitären Lungenrundherden etabliert. Beim Einsatz in der Behandlung von Lungenmetastasen mit kurativer Intention wird derzeit jedoch kontrovers diskutiert, ob dieser Zugangsweg nicht dem konventionell offenen unterlegen ist. Angeführt wird, dass beim offenen Verfahren durch die bimanuelle Palpation der Lunge zusätzliche Lungenmetastasen, trotz guter Bildgebung, detektiert werden. Andererseits ist derzeitig völlig unklar, inwiefern kleinste Lungenmetastasen, die in der Bildgebung nicht diagnostiziert, jedoch palpatorisch in der Lungenperipherie getastet werden konnten, überhaupt eine prognostische Relevanz haben, wenn sie denn entfernt werden konnten. Technisch ist man problemlos in der Lage, über drei Trokare einen peripher gelegenen Rundherd sicher zu entfernen. Die thorakoskopische Wedge-Resektion ist komplikationsarm und führt zu einem kosmetisch guten Ergebnis.

Resektionstechnik

Die Resektion ist prinzipiell mit einem Stapler-Gerät, aber auch als Metastasektomie durch einen Nd:YAG-Laser möglich. Mit der Nd:YAG-Laser-Methode wird keine Metastasenresektion, sondern eine Metastasektomie mit einem etwa drei Millimeter breiten Rand ohne weiteres Lungenparenchym ermöglicht. Dieses Verfahren wird zunehmend eingesetzt und ist eine parenchymsparende Methode, Lungenmetastasen zu entfernen. Gegner dieser Methode führen die höhere Rate an Parenchymfisteln und Nachblutungen ins Feld. Um eine onkologischen Prinzipien gerechte Resektion in der Lungenmetastasenchirurgie zu erreichen, ist es nicht notwendig, eine anatomisch orientierte, denTumor tragende Segmentresektion oder Lobektomie durchzuführen, wenngleich eine Lobektomie oder gar eine Pneumonektomie bei zentraler Lage der Metastase aus operationstechnischen Bedingungen notwendig sein kann. Grundsätzlich gilt die Wedge-Resektion als onkologisch ausreichendes parenchymresezierendes Verfahren. Die Metastasektomie mit dem Nd:YAG-Laser ist derzeit noch auf dem Prüfstand. Hier liegen noch zu wenige Berichte über Langzeitbeobachtungen und Rezidivhäufigkeit vor.

Lymphknotendissektion

Der Wert der systematischen Lymphadenektomie gemeinsam mit der pulmonalen Metastasenchirurgie wurde bislang noch nicht eindeutig belegt und wird kontrovers diskutiert. Im Rahmen der routinemäßigen mediastinalen Lymphadenektomie wurden in bis zu 20 Prozent Lymphknotenmetastasen entdeckt und mit einer schlechten Prognose assoziiert. Welchen Stellenwert die mediastinale Lymphknotendissektion auf das Langzeitüberleben hat, ist derzeit noch unklar.

Komplikationsmanagement

Die Komplikationsrate nach operativer Behandlung von Lungenmetastasen ist gering. Die Mortalität der verschiedenen Eingriffe liegt zwischen null und einem Prozent, die Komplikationsraten werden in der Literatur mit bis zu zehn Prozent angegeben. Hierzu zählen verschiedene Komplikationen, mit denen in der Thoraxchirurgie nach parenchymresezierenden Eingriffen gerechnet werden muss. Hauptsächlich handelt es sich um Parenchymfisteln, broncho-pleurale Fisteln, Nachblutungen aus dem oder in das Lungenparenchym bzw. der Thoraxwand, Lungenabszesse, Atelektasen, Pneumothorax und das Pleuraempyem. Nur in wenigen Ausnahmen wird eine Rethorakotomie zur Behandlung der Komplikationen nach Lungenmetastasenresektion notwendig sein. In den meisten Fällen reicht es aus, Atelektasen durch bronchoskopisches Absaugen zu sanieren oder eine Parenchymfistel durch Verlängerung der Drainageliegezeit auszuheilen. Sollte die Parenchymfistel über mehrere Tage bestehen bleiben, so ist allerdings die Rethorakotomie in Erwägung zu ziehen. Meist führt die Übernähung oder Staplernaht zum Verschluss der Fistel. Der Einsatz des Nd:YAG-Laser in der Metastasenchirurgie führt nach bisherigen Berichten zu keiner wesentlichen Veränderung der Komplikationsrate.

Nachbehandlung

Es gibt keine Hinweise, dass eine adjuvante Chemotherapie in der Lungenmetastasenchirurgie das tumorfreie Überleben verlängert. Daher wird eine adjuvante Chemotherapie in diesem Kontext auch nicht angeboten.

Rehabilitation

Rehabilitativ stehen nach operativer Entfernung von Lungenmetastasen Maßnahmen im Vordergrund, die zur Regeneration der pulmonalen Leistungseinschränkung führen sollen. Zur Verbesserung der Lungenfunktion führen im Wesentlichen zwei Faktoren zum Erfolg: zum einen der medikamentöse Einsatz von Bronchodilatatoren in Kombination mit einer Inhalationstherapie, insbesondere bei Patienten mit einer chronischen Bronchitis; zum anderen die gezielte Kräftigung der Atemhilfsmuskulatur mit Hilfe der Physiotherapie. Auch sollten alle Anstrengungen unternommen werden, Patienten zur strikten Nikotinkarenz zu bewegen.

Nachsorge

Für die Behandlung der Lungenmetastasen ist eine spezielle Nachsorge in den Leitlinien nicht vorgesehen, auch wenn die Rezidivhäufigkeit mit 70 Prozent sehr hoch ist. Die Nachsorge orientiert sich an den für den Primärtumor festgelegten Kriterien. Bezogen auf das Gesamtwohl ist nach wie vor nicht geklärt – ähnlich wie beim Brustkrebs und beim Kolonkarzinom –, ob bei einem flächendeckenden Screening die Vor- oder die Nachteile überwiegen. Da es keine evidenzbasierten Guidelines gibt und es unwahrscheinlich ist, dass die derzeitigen Empfehlungen in randomisierten kontrollierten Studien untersucht werden können, wird auch in Zukunft nicht mit einem strukturierten, auf Lungenmetastasen ausgerichteten Nachsorgeprogramm zu rechnen sein. Dennoch werden immer häufiger Daten publiziert, die bei chirurgischer Behandlung von Rezidivmetastasen günstige Ergebnisse für die Patienten erreichen.

Weitere Therapiemodalitäten

Derzeit werden auch verschiedene interventionelle Verfahren in ihrer lokalen Effektivität bei Lungenmetastasen evaluiert. Die laserinduzierte interstitielle Thermotherapie kann Lungenmetastasen, insbesondere wenn sie peripher gelegen sind, zerstören. Die therapiebedingte Komplikationsrate betrifft überwiegend die Ausbildung eines Pneumothorax. Dies wird mit 28 Prozent angegeben. Es wurden aber auch Patientenschicksale publiziert: Bei einem Patienten wurde über einen ausgedehnten Hämatothorax, bei anderen Patienten über akute zerebrale Infarkte berichtet. Langzeitergebnisse liegen bislang jedoch noch nicht vor. Die perkutane Radiofrequenzablation ermöglicht großvolumige Koagulationsnekrosen. Lungentumore eignen sich für diese Methode ganz besonders, da die Luft, die den Lungenrundherd umgibt, isolierend wirkt und somit die durch Radiofrequenz erzeugte Hitze im Tumorgewebe gut isoliert. In Pilotstudien konnte gezeigt werden, dass die Radiofrequenzablation insbesondere bei kleinen Rundherden eine hohe Rate an Totalnekrosen erreicht. Es konnte auch gezeigt werden, dass sich Lungenmetastasen für diese Art der lokalen Therapie besser eignen als das primäre Bronchialkarzinom. Der Effekt der Radiofrequenzablation mit Ausbildung einer Totalnekrose im Lungenrundherd sinkt deutlich, wenn die Lungenherde größer als drei Zentimeter sind, sodass in diesen Fällen eine wiederholte Radiofrequenzablation notwendig werden kann.

Palliativmaßnahmen

Die palliative Metastasenresektion sollte einer Nutzen-/Risikoanalyse unterzogen werden. Für eine Resektion kann sprechen, wenn eine Verbesserung der Symptomatik (Schmerzen, Parenchymfisteln, Brustwandinfiltration, Exulzerationen, Hämoptysen, rezidivierende Retentionspneumonien, Pleuraempyem) erwartet werden kann. Dies ist aber nur in wenigen, selektierten Einzelfällen zu erreichen. Ein palliatives Chemotherapieregime wird sich in der Wahl der Medikamente am Primärtumor orientieren. Sinnvoll kann eine Metastasenresektion bei Patienten mit multiplen Lungenrundherden sein, die chemoresistent erscheinen, da eine Pilzpneumonie durchaus Lungenmetastasen und einen massiven Progress der Erkrankung vortäuschen kann.

Qualitäts- und Prognosekriterien

Zielgröße für eine sinnvolle Therapie von Lungenmetastasen ist die tumorfreie Überlebenszeit. Diese ist aber nicht nur von einer R0-Resektion abhängig (R0- vs. R1/2-Resektion: 5-Jahres-Überlebens-Rate 36 %/Mittlere Überlebenszeit 35 Monate vs. 13 % und 15 Monate). Es spielen auch andere prognostische Parameter eine Rolle (Tab. 1). Die 5-Jahres-Überlebens-Rate nach radikaler pulmonaler Metastasenchirurgie für alle Histologien zusammen liegt bei 33 Prozent, für kolorektale Metastasen bei 41 Prozent. Für inkomplette chirurgische Resektionen wird eine 5-Jahres-Überlebens-Rate von lediglich sieben Prozent angegeben. Für wiederholte Lungenmetastasektomien ohne Rücksicht auf die Histologie liegt die 5-Jahres-Überlebens-Ratesogar bei über 44 Prozent und das krankheitsfreie Intervall ist der stärkste prognostische Parameter.

Ausblick

Nachdem sich für verschiedene Tumorentitäten die Lungenmetastasenresektion zu einem festen Bestandteil in der onkologischen Behandlung etablieren konnte, sind zukünftig zur weiteren Behandlungs- und Prognoseoptimierung folgende Fragen und Aspekte weiter zu verfolgen:

  • Unter welchen Voraussetzungen muss der Einsatz der präoperativen Chemotherapie vor oder nach Resektion von Lungenmetastasen gefordert werden ± welche Strategie bei kompletter Remission nach erfolgreicher Therapie?
  • Kann durch eine systematische mediastinale Lymphknotendissektion das tumorfreie Überleben der Patienten verlängert werden?
  • Zu klären gilt es auch, ob durch den Einsatz effektiverer präoperativer Therapien (z. B. tumoradaptierte oder Targeted Therapy), die Resektabilität gesteigert und die krankheitsfreien Intervalle beziehungsweise die Langzeitergebnisse zu verbessern sind und damit die Rate an Rezidiven und Re-Eingriffen reduziert werden kann.

Nachdem die Morbidität und Mortalität der chirurgischen Resektion sehr gering ist und die Ergebnisse relativ gut sind, wird abzuwarten sein, ob sich interventionelle Methoden in diesem Kollektiv in randomisierten Studien als Alternative oder Ergänzung zur klassischen Resektion durchsetzen werden können.

Aus: Michael Gnant; Peter M. Schlag (Hrsg.): Chirurgische Onkologie. Strategien und Standards für die Praxis, Springer Verlag WienNewYork 2008, 516 S., ISBN: 978-3-211-48612-2. Mit freundlicher Genehmigung der Autorin

Literatur auf Anfrage beim Verlag

 

Haemocomplettan® P Bezeichnung des Arzneimittels: Haemocomplettan® P*. Zusammensetzung: (arzneilich wirksame Bestandteile nach Art und Menge) Wirkstoff: Fibrinogen vom Menschen. 1 Durchstichflasche mit Lyophilisat (Humanplasmafraktion) enthält: Haemocomplettan P 1 g (2 g): Lyophilisiertes Pulver 1925–3010 mg (3850–6020 mg), Fibrinogen vom Menschen 900–1300 mg (1800–2600 mg), Gesamtprotein 1300–1900 mg (2600–3800 mg). Hilfsstoffe: Haemocomplettan P P 1 g (2 g): Human Albumin 400–700 mg (800–1400 mg), Natriumchlorid 200–350 mg (400–700 mg). L-Argininhydrochlorid, Natriumcitrat-Dihydrat, NaOH (zur Einstellung des pH-Wertes). Darreichungsform: Pulver zur intravenösen Anwendung nach Auflösung mit Wasser für Injektionszwecke. Anwendungsgebiete: Hämorrhagische Diathesen bei kongenitaler Hypo-, Dys- und Afibrinogenämie, erworbener Hypofibrinogenämie infolge a) Synthesestörungen bei schweren Leberparenchymschäden, b) gesteigerten intravasalen Verbrauchs durch disseminierte intravaskuläre Gerinnung und Hyperfibrinolyse. Die wichtigsten Krankheitsbilder, die mit einem Defibrinierungssyndrom einhergehen können, sind geburtshilfliche Komplikationen, Hämolyse nach Fehltransfusionen und Intoxikationen, alle Schockformen, Verletzungen, operative Eingriffe und Tumoren an Lunge, Pankreas, Uterus und Prostata, akute Leukämien sowie Leberzirrhose. Gegenanzeigen: Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Bestandteilen des Präparates. Manifeste Thrombosen oder Herzinfarkt, außer bei lebensbedrohlichen Blutungen. Pharmakologische Eigenschaften Pharmakodynamische Eigenschaften: Haemocomplettan P gehört zu der pharmakotherapeutischen Gruppe der Hämostyptika/Antihämorrhagika. ATC-Code: B02 BB 01. Haemocomplettan P ist ein gereinigtes Konzentrat des Fibrinogens (Blutgerinnungsfaktor I). Es wird aus menschlichem Plasma gewonnen, liegt als weißes Lyophilisat vor und enthält kein Konservierungsmittel. Fibrinogen wird unter dem Einfluss von Thrombin, aktiviertem Gerinnungsfaktor XIII (F XIIIa) und Calciumionen zu einem festen, mechanisch belastbaren dreidimensionalen Fibrinnetz umgewandelt, das die plasmatische Blutstillung bewirkt. Name oder Firma und Anschrift des pharmazeutischen Unternehmers: Zulassungsinhaber: CSL Behring GmbH, Altmannsdorfer Strasse 104, A-1120 Wien. Hersteller: CSL Behring GmbH, Emil-von-Behring Strasse 76, D-35041Marburg. Zulassungsnummer: 2-00136. Rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten. Weitere Angaben zu Nebenwirkungen, Wechselwirkungen mit anderen Mitteln, Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung sind der veröffentlichten Fachinformation zu entnehmen. * Pasteurisiert Beriplex® P/N Bezeichnung des Arzneimittels: Beriplex® P/N*) 250 I.E Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung Beriplex® P/N*) 500 I.E Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung. *) Pasteurisiert/Neuverfahren (Nanometerfiltration). Qualitative und quantitative Zusammensetzung: Beriplex P/N besteht aus einem Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung. Der Prothrombinkomplex vom Menschen enthält nominell folgende I.E. der unten genannten Blutgerinnungs-faktoren vom Menschen: Der Gesamtproteingehalt der gebrauchsfertigen Lösung beträgt 6–14 mg/ml. Die spezifische Aktivität von Faktor IX beträgt 2,5 I.E. pro mg Gesamtprotein. Alle Aktivitäten der Faktoren und der Proteine C und S werden gemäß den derzeit gültigen internationalen WHO-Standards bestimmt. Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1. Liste der sonstigen Bestandteile: Pulver: Heparin, Humanalbumin, Antithrombin III vom Menschen, Natriumchlorid, Natriumcitrat, HCl bzw. NaOH (in geringen Mengen zur Einstellung des pH-Wertes). Lösungsmittel: Wasser für Injektionszwecke. Anwendungsgebiete: Behandlung und perioperative Prophylaxe von Blutungen bei einem erworbenen Mangel an Prothrombinkomplex-Faktoren, wie zum Beispiel ein durch die Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten verursachter Mangelzustand oder eine Überdosierung von Vitamin-K-Antagonisten, wenn eine schnelle Korrektur des Mangels erforderlich ist. Behandlung und perioperative Prophylaxe von Blutungen bei einem angeborenen Mangel eines Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktors, sofern keine Einzelfaktorkonzentrate zur Verfügung stehen. Gegenanzeigen: Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen oder mehrere der Bestandteile des Präparates. Thrombose-gefahr, Angina pectoris, frischer Herzinfarkt (Ausnahme: lebensbedrohliche Blutungen infolge Überdosierung von oralen Anti-koagulantien sowie vor Einleitung einer fibrinolytischen Therapie). Bei Verbrauchskoagulopathie dürfen Prothrombinkomplex-Präparate nur nach Unterbrechung des Verbrauchs appliziert werden. Anamnestisch bekannte Heparin-induzierte Thrombozyto-penie. Inhaber der Zulassung: CSL Behring GmbH, Emil-von-Behring-Str. 76, 35041 Marburg, Deutschland. Abgabe/Verschreibungspflicht/Apothekenpflicht: Rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten. Pharmakodynamische Eigenschaften: Pharmakotherapeutische Gruppe: Antihämorrhagika, Blutgerinnungsfaktoren II, VII, IX und X in Kombination. ATC-Code: B02B D01. Die Gerinnungsfaktoren II, VII, IX und X, die Vitamin-K abhängig in der Leber synthetisiert werden, werden im allgemeinen als Prothrombinkomplex bezeichnet. Zusätzlich zu den Gerinnungsfaktoren sind in Beriplex P/N 250 I.E/500 I.E die Vitamin-K abhängigen Gerinnungsinhibitoren Protein C und Protein S enthalten. Faktor VII ist das Zymogen der aktiven Serinprotease Faktor VIIa, welche die extrinsischen Abläufe der Blutgerinnung initiiert. Der Komplex aus Gewebsthromboplastin und Faktor VIIa aktiviert die Gerinnungsfaktoren X und IX zu Xa und IXa. Im weiteren Verlauf der Gerinnungskaskade wird Prothrombin (Faktor II) zu Thrombin gespalten. Durch Thrombin wird aus Fibrinogen Fibrin gebildet, das zu einem Gerinnsel vernetzt wird. Die physiologische Bildung von Thrombin hat eine vitale Bedeutung für die Plättchenfunktion als Teil der primären Haemostase. Der isolierte schwere Mangel an Faktor VII führt aufgrund einer gestörten primären Hämostase mit einer reduzierten Thrombin- und Fibrinbildung zu Blutungsneigungen. Der isolierte Mangel an Faktor IX ist eine der klassischen Hämophilien (Hämophilie B). Der isolierte Mangel an Faktor II oder Faktor X ist sehr selten, kann aber in schweren Fällen Blutungen wie bei klassischen Hämophilien verursachen. Die weiteren Bestandteile, die Gerinnungsinhibitoren Protein C und Protein S, werden ebenfalls in der Leber synthetisiert. Die biologische Aktivität von Protein C wird durch den Cofaktor Protein S verstärkt. Aktiviertes Protein C hemmt die Gerinnung durch Inaktivierung der Gerinnungsfaktoren Va und VIIIa. Protein S ist als Cofaktor von Protein C an der Hemmung der Gerinnung beteiligt. Protein-C-Mangel kann mit einem Thromboserisiko einhergehen. Der erworbene Mangel an Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren tritt im Rahmen der Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten auf. Bei einem schwerwiegenden Mangel kommt es zu einer starken Blutungstendenz, die eher durch retroperitoneale, zerebrale Blutungen als durch Muskel- und Gelenksblutungen charakterisiert ist. Eine schwere Leberinsuffizienz führt ebenfalls zu einer deutlichen Reduzierung der Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren und einer meist komplexen Blutungsneigung, aufgrund einer gleichzeitig reduzierten intravasalen Gerinnung, einer erniedrigten Thrombozytenzahl, einer Reduzierung der Gerinnungsinhibitoren sowie einer verminderten Fibrinolyse. Die Verabreichung von Prothrombinkomplex-Konzentrat vom Menschen führt zu einem Anstieg der Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren im Plasma und kann, bei Patienten die unter einem Mangel an einem oder mehreren Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren leiden, die Gerinnungsstörung vorübergehend korrigieren. Informationen betreffend Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungen mit anderen Mitteln und Nebenwirkungen, entnehmen Sie bitte der veröffentlichten Fachinformation. Kybernin® P Bezeichnung des Arzneimittels: Kybernin® P* Wirkstoff: Antithrombin III, human. Zusammensetzung: (arzneilich wirksame Bestandteile nach Art und Menge): Packung zu 500 I.E. (1000 I.E.) Lyophilisiertes Pulver 309 mg (619 mg) Humanplasmafraktion, Antithrombin III 500 I.E. (1000 I.E.), Gesamtprotein 95 mg (190 mg). Nach Rekonstitution enthält die gebrauchsfertige Lösung 50 I.E./ml Antithrombin III. Hilfsstoffe: Aminoessigsäure, Natriumcitrat, Natriumchlorid, HCL bzw. NaOH (in geringen Mengen zur Einstellung des pH-Wertes). Beigepacktes Lösungsmittel: Wasser für Injektionszwecke (10 ml, 20 ml). Anwendungsgebiete: Zur Prophylaxe und Therapie von thromboembolischen Komplikationen bei angeborenem Mangel an Antithrombin III, erworbenem Mangel an Antithrombin III. Gegenanzeigen: Bei Patienten mit bekannten allergischen Reaktionen auf die Bestandteile des Präparates ist Vorsicht geboten. Name oder Firma des pharmazeutischen Unternehmers: Zulassungsinhaber: CSL Behring GmbH, Altmannsdorfer Strasse 104, A-1120 Wien. Hersteller: CSL Behring GmbH, Emil-von-Behring Strasse 76, D-35041Marburg. Verschreibungspflicht/Apothekenpflicht. Rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten. Pharmakodynamische Eigenschaften: Antithrombin III ist der wichtigste physiologische Inhibitor der Blutgerinnung. Die Hemmwirkung basiert auf der Bildung einer kovalenten Bindung zwischen Antithrombin III und dem aktiven Zentrum von Serinproteasen. Diese so entstehenden AT III-Enzym-Komplexe werden durch das Retikuloendotheliale System (RES) abgebaut. AT III inaktiviert vor allem Thrombin und Faktor Xa, aber auch andere Serinproteasen, wie z. B. aktivierte Formen von Faktor IX, XI und XII. Aufgrund seiner breiten Hemmwirkung, die durch Heparin stark beschleunigt wird, spielt AT III eine zentrale Rolle bei der Regulation der Hämostase. Die normale AT III Aktivität beträgt bei Erwachsenen 80–100 %, bei Neugeborenen wird etwa die Hälfte dieser Aktivität gefunden. Dauer der Haltbarkeit: 3 Jahre. Besondere Lagerungshinweise: Nicht über 25 °C lagern. Nicht einfrieren!. Lichtschutz erforderlich. Nach Öffnen des Behältnisses (Pulver) ist dessen Inhalt sofort im beigepackten Lösungsmittel zu suspendieren. Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung wurde für 8 Stunden bei + 20 °C bis + 25 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht und da Kybernin P keine Konservierungsmittel enthält, sollte das gelöste Produkt sofort verbraucht werden. Falls es nicht sofort angewendet wird, soll die Aufbewahrung der gebrauchsfertigen Lösung 8 Stunden bei + 20 °C bis + 25 °C nicht überschreiten. Kybernin® P darf nach Ablaufen des auf Packung und Behältnis angegebenen Verfallsdatums nicht mehr angewendet werden. Nicht verbrauchte Lösung muss fachgerecht entsorgt werden. Informationen betreffend Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungen mit anderen Mitteln und Nebenwirkungen, entnehmen Sie bitte der veröffentlichten Fachinformation. Fibrogammin® P 250 E, Fibrogammin® P 1250 E Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung Wirkstoff: Blutgerinnungsfaktor XIII, human, pasteurisiert (P). Zusammensetzung: (arzneilich wirksame Bestandteile nach Art und Menge). Wirkstoff: Blutgerinnungsfaktor XIII vom Menschen Fibrogammin P 250 E und Fibrogammin P 1250 E ist ein Pulver zur Herstellung einer Lösung zur intravenösen Anwendung. 1 Durchstichflasche enthält: HCl bzw. NaOH (in geringen Mengen zur Einstellung des pH-Wertes). Anwendungsgebiete: Kongenitaler Mangel an Faktor XIII und daraus resultierende hämorrhagische Diathese, Blutungen und Wundheilungsstörungen. Hämorrhagische Diathese, bedingt oder mitbedingt durch erworbenen Faktor-XIII-Mangel, z. B. bei akuten Leukosen und Lebererkrankungen (Schub bei Zirrhose und Leberdystrophien) sowie bei Verbrauchskoagulopathie. Zur supportiven Therapie bei Wundheilungsstörungen, insbesondere bei Ulcus cruris, nach ausgedehnten Operationen und Verletzungen. Zur Förderung der Knochenbruchheilung. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der Inhaltsstoffe. Pharmakotherapeutische Gruppe: Hämostyptika/Antihämorrhagika: Blutgerinnungsfaktor XIII / ATC-Code: B02B D07. Zulassungsinhaber: CSL Behring GmbH, A-Wien. Zulassungsnummer: 2-00163 Fibrogammin P 250 E, 2-00164 Fibrogammin P 1250 E. Rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten. Weitere Angaben zu Nebenwirkungen, Wechselwirkungen mit anderen Mitteln, Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung sind der veröffentlichten Fachinformation zu entnehmen.
Tabelle 1 Wesentliche prognostische Parameter beim Vorliegen von Lungenmetastasen
AutorJahrNPT5-JÜRTFIAnzahl
McCormack 1992 144 CRC 40 % ≤ 12 Mo vs > 12 Mo NS Solitar vs ≥ 2 LM NS
Girard 1996 86 CRC 24 % ≤ 24 Mo vs > 24 Mo NS Solitar vs ≥ 2 LM p < 0,01
Zanella 1997 22 CRC 62 % ≤ 24 Mo vs > 24 Mo NS  
Robinson 1999 25 CRC   Synchron vs Metachron P < 0,01 Solitar vs ≥ 2 LM NS
Friedel 2002 467 Breast 35 % > 36 Mo vs < 36 Mo p < 0,001 Solitar vs > 2 LM NS
Schirren 1994 729 Mixed 38 % ≤ 36 Mo vs >36 Mo  
Pastorino 1997 5206 Mixed   ≤ 36 Mo vs > 36 Mo p<0,01 Solitar vs ≥ 2 LM p < 0,05
Kandioler 1998 35 Rezidiv LM 48 % ≤ 12 Mo vs > 12 Mo p<0,01  
Kolodziejski 1999 93 Mixed 58 % ≤ 24 Mo vs > 24 Mo NS  
Loehe 2001 63 Mixed 3-JÜR 57 %   Solitar vs ≥ 2 LM NS
Schirren 1995 98 WTSA 22 % ≤ 36 Mo vs >36 Mo  
Billingsley 1999 719 WTSA 3-JÜR 25 % ≤ 12 Mo vs > 12 Mo p<0,01 > 4 LM vs ≥ 4 LM NS
Bacci 2000 19 OSA 2-JÜR 53 %   2 LM vs ≥ 3 LM p=0,04
LM: Lungenmetastasen, NS: nicht signifikant, PT: Primärtumor, JÜR: Jahres-Überlebensrate, TFI: tumorfreies Intervall, CRC: kolorektales Karzinom, OSA: Osteosarkom, SA: Sarkom, WTSA: Weichteilsarkom
Tabelle 2 Prognostische Gruppierung bei Behandlung von Patienten mit Lungenmetastasen nach der Internationalen Registrierung von Lungenmetastasen (IRLM) (nach Pastorino, 2002)
RisikogruppeResektabilitätRisikofaktorAnzahl LMTFI (Monate)
I R0 Keine Solitär > 36
II R0 1 Faktor multiple < 36
III R0 2 Faktoren multiple < 36
IV Nicht resektabel      
LM: Lungenmetastasen, TFI: Tumorfreies Intervall
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