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Allgemeinmedizin 29. April 2008

Der Wein und die Wahrheit

Alkoholbezogene Störungen (AUD) zählen zu den zehn häufigsten Krankheiten und verursachen Kosten ähnlich jenen risikoreichen Sexualverhaltens (HIV, HCV). So liegen etwa die Ausgaben in den USA bei 180 Milliarden US-Dollar pro Jahr (Produktionsausfall, Unfall, Behandlungskosten, Sachschäden u.Ä.). Nicht berücksichtigt wurden dabei Probleme im sozialen Umfeld.

AUD werden häufig unterdiagnostiziert. Im Sinne einer Sekundärprävention – also der frühzeitigen Diagnose und Therapie alkoholbezogener Störungen, um Folgeerkrankungen zu vermeiden – können sowohl Fragebögen wie der CAGE-Test oder der Alcohol Use Disorders Identification Test (AUDIT) als auch diverse andere hilfreich sein.
Neben traditionellen Biomarkern wie der Gammaglutamyltransferase (Gamma-GT), dem mittleren korpuskulären Volumen (MCV) und dem kohlenhydratdefizienten Transferrin (CDT) finden in der letzten Dekade zunehmend direkte Ethanolmetabolite Beachtung. Diese Alkohol-Stoffwechselprodukte sind nur dann positiv, wenn tatsächlich Alkohol konsumiert wurde. Sie haben sich als Biomarker mit hoher Sensitivität und Spezifität etabliert, weil sie nicht nur ein komplementäres Zeitfenster abdecken und routinemäßig verwendet werden können, sondern auch weil sie neue Perspektiven in Prävention, interdisziplinärer Kooperation, Diagnose und Therapie alkoholbezogener Störungen eröffnen.

Lange nachweisbar

Die gegenwärtig eingesetzten indirekten Statemarker (Gamma-GT, MCV) werden durch Alter, Geschlecht, eine Vielzahl von Substanzen und nicht-alkoholbezogenen Störungen beeinflusst und decken nicht die ganze Zeitachse für Alkoholkonsum ab. Direkte Ethanolmetabolite hingegen sind im Serum für Stunden, im Urin für bis zu sieben Tage, im Vollblut über zwei Wochen und in den Haaren über Monate nachweisbar.
Erwähnenswert sind hier insbesondere
• Ethylglukuronid (EtG) in Serum, Urin und Haaren,
• Ethylsulfat (EtS) im Urin und Serum,
• Phosphatidylethanol (PEth) im Vollblut,
• Fettsäureethylester (FAEEs) in den Haaren.
An dieser Stelle wird – wegen der deutlich umfangreicheren Datenlage – vor allem auf die Biomarker in Serum und Blut eingegangen. Die Situation der direkten Ethanolmetabolite in den Haaren würde einen eigenständigen Beitrag erfordern. Es sei jedoch erwähnt, dass zunehmend Vorteile für die Nutzung von EtG in Haaren (gegenüber FAEEs) sprechen – etwa bei der Fahreignungsbegutachtung.

Ethylglukuronid

Bei Ethylglukuronid handelt es sich um ein kleines Molekül mit einem Molekulargewicht von 222g/mol und einem Schmelzpunkt bei 150 Grad. Es stellt einen kleinen Weg der Alkoholelimination dar (weniger als 0,1 Prozent). Es ist nicht flüchtig, wasserlöslich, lagerungsstabil und kann lange nach abgeschlossener Alkoholelimination im Körper nachgewiesen werden. Selbst kleine Mengen (etwa 0,1l Champagner) konnten noch 27 Stunden später dokumentiert werden. Nach längerfristigem exzessiven Konsum waren nach vier Tagen noch alle Urinproben positiv. Ethylglukuronid konnte aber auch post mortem in Körperflüssigkeiten und Geweben wie glutealem und abdominellem Fett, Leber, Hirn und Liquor cerebrospinalis – kürzlich sogar auch in Knochenmark und Muskelgewebe – nachgewiesen werden.
Eine adäquate Analytik ist die Voraussetzung für zuverlässige Ergebnisse. Insbesondere hat sich der Einsatz von Penta-Deuterium markiertem Ethylglukuronid im Rahmen der Flüssigkeitschromatographie/Tandem-Massenspektrometrie (LC-MS/MS) bewährt. Mit einer einfachen Massenspektrometrie ist die Zuverlässigkeit der Aussage geringer.
Wichtige Ergebnisse konnten im Rahmen der WHO/ISBRA Study on biological state and trait markers of alcohol use and dependence gewonnen werden. Diese Studie ist mit 1.863 Patienten und bis zu 1.300 verfügbaren Variablen pro Patienten die umfangreichste ihrer Art. Hier konnten wir die Nützlichkeit von Ethylglukuronid im Vergleich zu anderen biologischen Statemarkern und Self Reports bei großen Fallzahlen darstellen. Darüber hinaus wurde die Robustheit der LC/MS-MS-Methode nachgewiesen.
Weiteren Einsatz fand Ethylglukuronid, aber auch das über Wochen nachweisbare Phosphatidylethanol (siehe unten) bei forensischen-psychiatrischen Patienten (§ 64 StGB, Deutschland). Hier wurden 35 psychiatrische Patienten über zwölf Monate mit Blastests, Urin-Alkohol, Urin-EtG, %CDT, Phosphatidylethanol, Gamma-GT/MCV und Self Reports monitorisiert. Von 146 Urinproben waren 14 für Ethylglukuronid positiv.
Nur in einem Fall war ein anderer Biomarker, nämlich Atemalkohol, nachweisbar. In allen Fällen hatten die Betroffenen den Konsum und den Zeitpunkt eingeräumt.

Leberschutz in Australien

Bei einer Vielzahl von Patienten mit Opioid-gestützter Behandlung liegt eine Hepatitis-C-Infektion vor. Hier kann Alkoholkonsum – insbesondere in höheren Mengen – zu einer Progression der Zirrhose führen. In einem Kollektiv von 49 HCV- positiven Patienten in Sydney konnten Wurst et al. im Jahr 2007 zeigen, dass acht von 19 UEtG-positiven Patienten in den vorangegangenen fünf Tagen keinen Alkoholkonsum eingeräumt hatten.
Ähnliches gilt für ein Kollektiv von 40 Opioid-gestützt behandelten Patienten in Basel, Schweiz, wo gemäß der Haaranalyse 75 Prozent einen längerfristigen höheren Alkoholkonsum aufwiesen, von denen jedoch zwei Drittel diesen nicht berichtet hatten.

EtG-Kontrolle bei Medizinern

Ein weiteres Anwendungsbeispiel sind die Physician Health Programs in den USA. Substanzabhängige Kolleginnen und Kollegen können dort ihre Lizenz behalten, sofern sie eine Abstinenzvereinbarung unterschreiben und sich einer regelmäßigen Überprüfung unterziehen. Hier konnten Skipper et al. (2004) durch den Einsatz von EtG im Urin bei etwa sieben Prozent positive Tests nachweisen. Alle Proben waren negativ für Urinalkohol. Diese Ergebnisse wurden inzwischen in der Routine zehntausendfach reproduziert.
Im Hinblick auf das fetale Alkoholsyndrom (FAS) stellt Alkoholkonsum in der Schwangerschaft ein relevantes Thema dar. Eine Untersuchung an 103 konsekutiv untersuchten Schwangeren am Ende des dritten Trimenons im schwedischen Uppsala konnte zeigen, dass abweichend von dem selbst berichteten Alkoholkonsum zwölf der Frauen im Bereich von 30 bis 40g/d konsumiert hatten (entsprechend 0,75-1l Bier oder 0,4l Wein), vier mehr als 60g täglich. Letzteres entspricht mehr als anderthalb Liter Bier.

Ethylsulfat

Ethylsulfat weist ähnliche Eigenschaften wie Ethylglukuronid auf. Nach Alkoholgenuss sind gewöhnlich beide Marker, wenn auch in individuell unterschiedlichen Konzentrationen, nachweisbar. Bemerkenswert sind die individuellen Differenzen in der Bildung von Ethylglukuronid und Ethylsulfat. Dies erklärt, warum im Trinkversuch Fälle auftraten, in denen nur Ethylglukuronid respektive Ethylsulfat positiv waren.
Während für EtS bislang in keinem Fall bakterieller Abbau oder bakterielle Neugenese in Urinproben dokumentiert ist, kann dies bei bakteriellem Befall (etwa Harnwegsinfekt) bei Raumtemperaturlagerung bzw. ohne Zusatz von bakteriziden Stabilisatoren zu einer Verfälschung der EtG-Ergebnisse führen. Deshalb mehren sich die Stimmen, EtS als zuverlässigeren Marker zu favorisieren. Ein einfaches immunchemisches Nachweisverfahren ist momentan nur für EtG, nicht aber für EtS kommerziell verfügbar. Für den kombinierten EtS- und EtG-Nachweis wird routinemäßig ein schnelles LC-MS/MS-Verfahren eingesetzt.

Phosphatidylethanol

Phosphatidylethanol ist ein Phospholipid, welches nur in der Anwesenheit von Alkohol gebildet wird. Wiederholter Konsum von mehr als 50g Alkohol täglich über zwei bis drei Wochen ruft positive Ergebnisse hervor.
Bei der oben erwähnten Untersuchung mit forensischen psychiatrischen Patienten mit nur vereinzelten kleinen Konsumereignissen war in allen Fällen Phosphatidylethanol nicht nachweisbar, sodass hier keine falsch positiven Ergebnisse vorlagen.
Keine falsch negativen Ergebnisse fanden sich bei Alkoholentzugspatienten: Entsprechend lag die Sensitivität bei 100 Prozent (gegenüber CDT, MCV und Gamma-GT mit 47 Prozent, 38 Prozent und 72 Prozent). Dieses hervorragende Ergebnis für PEth konnte in anderen Studien ähnlich wiederholt werden.

Die richtige Wahl

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass es vom kurzfristigen Konsumereignis kleiner Mengen bis zum längerfristigen Alkoholabusus jeweils den geeigneten direkten Ethanolmetaboliten gibt (siehe „Der richtige Marker“).
Biomarker sind in Ergänzung zu Self Reports in Diagnose und Therapie alkoholbezogener Störungen von Bedeutung, doch die traditionellen Marker weisen vielfältige Limitationen auf. Direkte Ethanolmetabolite sind sensitiv und spezifisch, decken ein komplementäres Zeitfenster des Konsumnachweises ab und können bereits jetzt routinemäßig eingesetzt werden. Aufgrund ihrer Eigenschaften eröffnen direkte Ethanolmetabolite neue Perspektiven in Prävention, interdisziplinärer Kooperation, Diagnose und Therapie alkoholbezogener Störungen.

Von den Autoren nach einem Beitrag im Journal für Neurologie, Neurochirurgie und Psychiatrie, Verlag Krause und Pachernegg modifiziert.

Prof. Dr. Friedrich Martin Wurst ist Vorstand der Universitätsklinik für Psychiatrie und Psychotherapie II/Suchtmedizin an der Christian-Doppler-Klinik; SALK, PMU
Prof. Dr. Wolfgang Weinmann ist am Institut für Rechtsmedizin, Universitätsklinikum Freiburg, tätig.

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