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Allgemeinmedizin 27. Februar 2006

Leber, Niere und Pharmakotherapie (Folge 10)

Was bei Funktionseinschränkung von Leber und Niere zu beachten ist 

Gemeinsam mit dem Darm kontrolliert die Leber die Bioverfügbarkeit von oral verabreichten Arzneimitteln. Zahlreiche Enzyme in der Darmwand und in der Leber zeichnen für den so genannten "First-Pass-Effekt" verantwortlich. In der Leber können die über den Pfortaderkreislauf herantransportierten Substanzen inaktiviert werden - oder aber auch, wie im Fall von "Pro-drugs", aktiviert werden. Beispiele für Prodrugs sind ACE-Hemmer oder Dacarbacin. 
In der Regel werden, wie Prof. Dr. Markus Müller, Universitätsklinik für Klinische Pharmakologie, AKH Wien, bestätigt, lipophile Arzneimittel bevorzugt in der Leber metabolisiert, hydrophile Substanzen hingegen vor allem über die Niere ausgeschieden.
Der erste Schritt der Metabolisierung von lipophilen Substanzen in der Leber ist der Einbau einer hydrophilen Gruppe, um den Stoff wasserlöslicher zu machen. In einem zweiten Schritt wird zum Beispiel oftmals Glukuronsäure an die Substanz gekoppelt. Die Ausscheidung erfolgt dann über die Niere oder die Galle.

Niereninsuffizienz messbar

"Der Einfluss einer Leberinsuffizienz auf pharmakokinetische Parameter lässt sich leider nicht so exakt bestimmen wie bei Niereninsuffizienz", betont Müller. "Ein vergleichbarer Parameter von der Aussagekraft des Kreatinins oder der Kreatinin-Clearance fehlt für die Beurteilung der hepatischen Funktionsstörung. Der Quick-Wert oder die Cholinesterase können dafür nur bedingt herangezogen werden. 
Am einfachsten ist es, wenn die Wirkung von Arzneimitteln mit Hilfe von dynamischen Markern, wie zum Beispiel Blutzucker, Normotest oder Blutdruck, kontrolliert werden kann. Man titriert die Dosis, um den Zielwert der dynamischen Variable zu erreichen." Grundsätzlich müssen beim praktischen Umgang mit der Leberinsuffizienz zwei Situationen unterschieden werden: "high extraction drugs" (First-Pass-Effekt über 60%) und "low extraction drugs" (First-Pass-Effekt unter 30%). Das Ausmaß der Metabolisierung ist bei "high extraction drugs", wie z.B. Metoprolol oder Fentanyl, hauptsächlich vom Blutfluss durch die Leber verantwortlich. Einschränkungen der Leberperfusion oder portokavale Shunts führen daher zu einer Erhöhung der Serumkonzentration von "high extraction drugs". Im Gegensatz dazu ist bei "low extraction drugs", wie Digitoxin oder Ciprofloxacin, die Leberperfusion von sehr geringer Bedeutung. Bei diesen Substanzen spielt die metabolische Kapazität des Leberparenchyms die größte Rolle. In der Praxis muss bei Leberinsuffizienz die Dosis für "high extraction drugs" bereits von der ersten oralen Gabe an reduziert werden, weil der First-Pass-Effekt fast oder ganz wegfällt. In Abhängigkeit von der Leberinsuffizienz müssen die Dosierungen zumindest halbiert, oft aber noch weiter verringert werden. Bei der parenteralen Verabreichung von "high extraction drugs" kann die Initialdosis unverändert gelassen werden. Die darauffolgenden Gaben müssen aber ähnlich der peroralen Applikation deutlich reduziert werden. Bei der Gabe von "low extraction drugs" kann die Initialdosis immer unverändert bleiben, während die Folgegaben in der Dosierung deutlich verringert werden müssen. Die hepatale Clearance unterliegt einer großen interindividuellen Streuung. 

Unterschiedliche Metabolisierer 

Je nach genetisch determiniertem Enzymmuster gibt es "schnelle und langsame Metabolisierer". So kann es laut Müller zum Beispiel bei der antituberkulösen Therapie mit Isoniazid geschehen, dass bei rascher enzymatischer Metabolisierung trotz "normaler" Dosierung keine ausreichenden Wirkspiegel erreicht werden. Der langsame Metabolisierer würde in dieser Situation öfter und stärker an unerwünschten Nebenwirkungen leiden. In der Zukunft kann möglicherweise das enzymatische Leistungsprofil jedes Menschen bereits nach der Geburt mittels "gene chips" bestimmt werden.

Clearance-Bestimmung

Das Ausmaß einer Niereninsuffizienz lässt sich hingegen mittels Bestimmung der Kreatininclearance genau bestimmen. Eine Methode hierfür beruht auf dem Sammeln von Harn über 24 Stunden, ein anderer Ansatz ist die Berechnung der Clearance mit Hilfe der Formel nach Cockroft und Gault, in die Alter, Gewicht und Serumkreatinin eingesetzt werden müssen. Bei immobilen Patienten oder solchen mit reduzierter Muskelmasse misst man in der Regel zu niedrige Serumkreatinin-Werte. Dabei besteht die Gefahr einer Überschätzung der Kreatinin-Clearance. Müller: "Eine Einschränkung der Kreatinin-Clearance bis zu 60 ml/min hat in den meisten Fällen kaum relevanten Einfluss auf die Wirkung von Arzneimitteln. Bei einer weiteren Einschränkung der Nierenfunktion kann es jedoch zu Intoxikationen kommen." Die richtige Dosierung von Arzneimitteln kann mit Hilfe von Nomogrammen sicher und zuverlässig ermittelt werden. Es besteht bei der Planung des Therapieregimes prinzipiell die Möglichkeit, entweder die Dosis zu verringern oder das Dosierungsintervall zu verlängern. Die erste verabreichte Dosis muss nicht reduziert werden, weil hierbei die Konzentration des Arzneimittels in erster Linie vom Verteilungsvolumen abhängt und nicht von der Ausscheidungsfunktion. Die Erhaltungsdosis ist jedoch primär von der Clearance abhängig und muss entsprechend verringert werden. Eine beliebte und praktische Strategie ist bei Niereninsuffizienz die Verabreichung von Medikamenten mit bevorzugter hepataler Elimination - und umgekehrt.

Dr. Wolfgang Steflitsch, Ärzte Woche 34/2002

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