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Allgemeinmedizin 10. November 2005

Warum die Natur sich irrt

Trisomien, wie das Down-Syndrom, entstehen durch Fehler während der meiotischen Zellteilung. Das von der Arbeitsgruppe um Prof. Dr. Franz Klein entdeckte Protein Mnd2 hemmt während der Meiose die vorzeitige Aufteilung der Chromatiden. Diese erstmalig beschriebene Steuerfunktion des Mnd2 könnte zum Verständnis angeborener chromosomaler Defekte wesentlich beitragen.

Meist führen numerische Chromosomenstörungen wie die Trisomie zum spontanen Abort. Prinzipiell sind nur drei Arten von Trisomie lebensfähig: Kinder mit Pätau-Syndrom, der Trisomie 13, sterben allerdings zu 90 Prozent im ersten Lebensjahr, und Edwards-Syn­drom-Kinder mit einer Trisomie 18 überleben die Geburt häufig nur um etwa fünf Tage. Lediglich Patienten mit Trisomie 21, dem Down-Syndrom, werden älter. Ihre durchschnittliche Lebenserwartung liegt bei 56 Jahren.
Bekannt ist, dass Trisomie durch so genannte Fehlsegregationen entstehen. Diese Chromosomen-Fehlaufteilungen passieren zu 70 Prozent in der Meiose I und zu 30 Prozent in der Meiose II.

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Ausflug in die Genetik

Die Meiose ist für die Produktion von Keimzellen, den Gameten, zuständig. Sie erfolgt prinzipiell in zwei Schritten: In der Meiose I werden die homologen, an den Armen jedoch schon rekombinierten Chromosomen separiert und in der Meiose II trennen sich die Schwesterchromatiden. Die väterlichen und mütterlichen Chromosomen einer diploiden Zelle werden so auf einen einzelnen (haploiden) Chromosomensatz für die Gameten reduziert. Haploide Gameten von zwei Individuen verschmelzen bei der Befruchtung und bilden dann eine neue diploide Zelle, eine Zygote.
Voraussetzung für eine erfolgreiche Meiose ist eine Phase der DNA-Replikation in den noch unreifen Gameten, die dadurch mit vier homologen Chromatiden ausgestattet werden: je zwei von jedem der beiden elterlichen Chromosomensätze. In der meist sehr langen ersten Phase der Meiose I lagern sich die homologen Chromosomen aneinander. Danach wird der Austausch von DNA-Stücken zwischen den gepaarten Chromosomen eingeleitet, und schließlich kommt es zu Rekombinationen, also Brüchen mit kreuzweisen Wiedervereinigungen von DNA-Strängen. Es werden in der Meiose I also nicht wie bei der Mitose Chromatiden, sondern Chromosomen mit zwei Schwesterchromatiden auf die Tochterzellen verteilt.

Weibliche Zellen sind anders

Spermatozyten und Oozyten unterscheiden sich schon in der Meiose I. Während die Spermatozyte sich in zwei gleich große Zellen trennt, wird bei der Oozyte nur eine Zelle komplett ausgebildet. In der Meiose II entstehen aus den Spermatozyten dann vier gleich große Spermatiden, die sich später zu Spermien entwickeln. Aus der Ozyte werden eine große Eizelle und drei kleine, unfruchtbare Pollkörperchen gebildet.
Die Spermiogenese dauert etwas länger als eine Woche, während die Oogense unter Umständen mehrere Jahrzehnte braucht, denn Eizellen arretieren sich und setzen ihre Zellteilung erst mit der Ovulation fort. Abgeschlossen wird die Meiose überhaupt erst bei der Befruchtung (siehe Abb. 1). Demnach kann die Zellteilung eigentlich bis zu 50 Jahre dauern, weil die Zellen schon im Embryo angelegt wurden und Frauen bis etwa Ende 40 theoretisch gebärfähig sind.
Diese außergewöhnliche Entwicklungsgeschichte der weiblichen Keimzellen macht die Zellen über einen langen Zeitraum anfällig für Schädigungen. In dieser Zeit können exogene und endogene Faktoren zu einer Verminderung der Oozytenqualität führen (Abb.2). Dass Aneuploidie, die Abweichung von der normalen Chromosomenzahl, vom Alter abhängt, ist schon seit langem bekannt. Die Ursachen und Mechanismen, die zur Entstehung chromosomaler Aberrationen beitragen, sind noch relativ unbekannt. Entscheidendes Licht in dieses genetische Dunkel brachte nun die Grundlagenforschung von Prof. Dr. Franz Klein vom Department Chromosome Biology, Max Perutz Laboratories, Universität Wien. Die Originalarbeit wurde heuer in der Zeitschrift „Cell“ publiziert.

Mnd2 und Trisomie

Die Arbeitsgruppe um Klein beschäftigt sich vor allem mit der Segregation, der Aufteilung von Chromosomen während der Meiose. Anhand des Modellorganismus Saccharomyces cerevisiae (Bäckerhefe) entdeckte Klein die wichtige Funktion des Proteins Mnd2 während der Chromosomenaufteilung. Klein: „Die frisch verdoppelten Chromosomen, auch Schwesterchromatiden genannt, halten durch Proteinringe namens Kohäsine bis zu ihrer Trennung zusammen. Dabei werden die Chromatiden so angeordnet, dass später eine korrekte Aufteilung auf die Nachkommenzellen erfolgt. Die von uns nun entdeckte Aufgabe des Proteins Mnd2 ist, diese Ordnung so lange zu stabilisieren, bis der korrekte Zeitpunkt während der Zellteilung erreicht ist.“
Die zur Zellteilung notwendige Öffnung der Kohäsinringe wird durch den Anaphase Promoting Complex (APC) kontrolliert. Dazu Klein: „Der APC wirkt wie eine Zeitschaltuhr, die angibt, wann die Kohäsine geöffnet werden dürfen. Wird er aktiv, so setzt sich eine Reaktionskaskade in Gang, an deren Ende eine Protease freigesetzt wird, die dann die Kohäsinringe spaltet.Dabei ist wichtig, dass dies zum richtigen Zeitpunkt geschieht. Denn werden diese Ringe zu früh gelöst, nämlich bevor der zelluläre Aufteilungsapparat, der Spindelapparat, alle Chromosomen erfasst hat, entstehen numerische Chromosomen­aberrationen.“ Das ursprünglich von Prof. Dr. Kim Nasmyth vom Research Institute of Molecular Pathology am Campus Vienna Biocenter und Klein gemeinsam entdeckte Mnd2 kontrolliert den APC. Sobald Mnd2 fehlt, wird der APC zu früh aktiv, die Kohäsinringe gehen auf, die Chiasmata weichen auseinander und die Chromosomen verlieren die Information, zu welchen Homologen sie gehören.

Trisomien sind häufig

Passiert die frühzeitige Öffnung der Kohäsinringe bei einem einzelnen Chromosom, dann kann es bei den entstehenden Gameten zu Trisomien kommen. „Trisomie 21 findet man relativ häufig, weil das Chromosom das kleinste ist, und Menschen mit Trisomie 21 lebensfähig sind“, erklärt Klein. „Etwa drei von 1.000 Lebendgeborenen haben diese Aberration. Prinzipiell weiß man heute, dass der Mensch eine extrem hohe Rate an Chromosomen-Fehlaufteilungen hat. Bis zu 15 Prozent der Spontanaborte zwischen Empfängnis und der 20. Woche haben eine Trisomie.
Werden unbefruchtete Eizellen zum Beispiel im Rahmen der In-vitro-Fertilisation untersucht, sind die Fehler noch wesentlich häufiger. Klein: „Die Chromosomenaufteilung in humanen Oozyten ist mindestens zehnmal fehleranfälliger, als die der Mausoozyten. Nicht gerade etwas, das mit Kardinal Schönborns Konzept vom ,intelligenten Design‘ erklärt werden könnte, eher mit einer unvollkommenen evolutionären Anpassung an die menschliche Biologie. Warum sollte wohl ein Designer das Absterben von Embryonen durch Aneuploidie beim Menschen mit einer zehnmal höheren Rate designen, als es bei Säugetieren üblich und z.B. bei der Maus der Fall ist?“

Umweltgifte und Hormone könnten schaden

Warum im Einzelfall ein Chromosom einer bestimmten Frau fehlse­gregiert wird, ist unbekannt. Patricia Hunt, eine Biologin aus Cleveland, die sich spezifisch mit menschlichen Gameten aus-einandersetzt, arbeitet auch mit Mäusechromosomen und misst die Raten ihrer Fehlverteilung. Ihre Arbeitsgruppe hat eine interessante Beobachtung gemacht. Plötzlich bemerkten die Forscher einen sprunghaften Anstieg an Fehlsegregationen. Bis zu 40 Prozent aller meiotischen Teilungen zeigten Defekte. Diese konnte sie schließlich mit der Anschaffung neuer Käfige korrelieren. Die Käfige und die darauf montierten Wasserflaschen enthielten Polycarbonat, das bei Beschädigung, z.B. wenn Mäuse daran knabbern, Bisphenol A (BPA) freisetzt. BPA wurde als der Stoff identifiziert, der diese Chromosomfehlverteilungen auslöste. Er verhielt sich in Untersuchungen wie ein Östrogenanalog, daher nehmen manche Wissenschaftler an, dass auch bestimmte Hormone die Chromosomenverteilung beeinflussen können. Klein: „Es kann auch durchaus sein, dass ein Teil der nachweisbaren Fehlverteilungen auf Umweltgifte zurück zuführen ist. Ob BPA auch im Menschen zu Chromosomenschäden führt, ist noch nicht bekannt, aber bis das ausgeschlossen ist, würde ich sicherheitshalber damit rechnen.“ Der Biologe hat eine Initiative gestartet, die helfen soll, die Rolle von Chromosomen in der Medizin besser zu verstehen und zu verbreiten.

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