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Allgemeinmedizin 30. Juni 2005

Genetisch bedingte Herzrhythmusstörungen

Etwa 30 Prozent der Patienten mit Arrhythmogener Rechtsventrikulärer Kardiomyopathie weisen eine Mutation auf. Hochrisikopatienten können identifiziert und rechtzeitig gewarnt werden.

Ein Gen, das in mutierter Form Herzrhythmusstörungen auslösen kann, haben Forscher des Max-Delbrück-Centrums für Molekulare Medizin (MDC) Berlin-Buch entdeckt. Das Gen auf Chromosom 12 kodiert Plakophilin 2. Dieses Protein ist ein elementarer Bestandteil von Desmosomen. Dr. Brenda Gerull und Prof. Dr. Ludwig Thierfelder, Forscher am MDC und Helios Klinikum Berlin/Charité, untersuchten Patienten mit einer Arrhythmogenen Rechtsventrikulären Kardiomyopathie (ARVC). Sie stellten fest, dass bei etwa 25 - 30 Prozent von ihnen das Plakophilin 2 Gen verändert ist. Unklar ist allerdings, weshalb die Herzmuskelerkrankung bei den Genträgern so unterschiedlich ausgeprägt ist. Auch Kinder und Jugendliche können von den Herzrhythmusstörungen betroffen sein, wenn sie das mutierte Gen geerbt haben. Die MDC-Krebsforscher Katja Grossmann und Prof. Dr. Walter Birchmeier hatten die Herzforscher auf die Spur des Gens gebracht. Sie konnten zeigen, dass Mäusen buchstäblich das Herz bricht, wenn Plakophilin 2 fehlt. Die Arbeiten sind jetzt in Nature Genetics online sowie im Journal of Cell Biology (Vol. 167, Issue 1, October 11, 2004, pp. 149-160) veröffentlicht worden. Plakophilin 2 gehört zu einer Gruppe von Zellwandproteinen, die wie ein anderes Protein, das Plakoglobin, für die Entwicklung und Aufrechterhaltung eines gesunden Herzens entscheidend ist. Den Nachweis für diese Funktion erbrachten Prof. Birchmeier und der Zellbiologe Prof. Werner Franke (Deutsches Krebsforschungszentrum Heidelberg, DKFZ). Sie erforschen Moleküle, die Zellen in ihrem Zellverband halten und in der Embryonalentwicklung sowie bei der Entstehung von Metastasen, aber eben auch bei Herzerkrankungen eine Rolle spielen.

Grundlagenforschung

„Die Erforschung von Mutationen in Zellwandproteinen, die sowohl bei der Krebsentstehung als auch für eine regelrechte Herzfunktion relevant sind, machen das Konzept der molekularen Medizin deutlich. Sie orientiert sich nicht nur an einzelnen medizinischen Fachgebieten, sondern bildet eine umfassende Klammer“, bewerten Birchmeier und Thierfelder die Doppelrolle dieser Proteine. Dass Zellwandproteine für eine normale Herzentwicklung wichtig sind, konnte die Forschungsgruppe von Prof. Birchmeier bereits 1996 für das Plakoglobin zeigen. Dr. Patrizia Ruiz fand heraus, dass es Mäusen, die kein Plakoglobin bilden können, das Herz bereits in einer sehr frühen Phase der Entwicklung rupturiert.

Kranke Insulaner

Dass ein defektes Plakoglobin auch beim Menschen zu Herzerkrankungen führen kann, konnten Wissenschaftler mit dem Nachweis von Mutationen bei der seltenen so genannten „Naxos“ Erkrankung zeigen. Patienten, die überwiegend auf der Ägäisinsel Naxos leben, haben wolliges Haar und ihre Handflächen und Fußsohlen sind von einer dicken Hornschicht bedeckt. In der Pubertät oder als junge Erwachsene erkranken sie an einer ARVC und leiden unter lebensbedrohlichen Rhythmusstörungen. Prof. Thierfelder, leitender Kardiologe der Franz-Volhard-Klinik für Herzkreislauferkrankungen des Helios Klinikums Berlin/Charité, und Forschungsgruppenleiter am MDC, untersucht mit seinem Team die genetischen Ursachen von Herzmuskelerkrankungen.

Erblicher Gendefekt auf Chromosom 12 und 3

In diesem Rahmen entdeckten jetzt Dr. Brenda Gerull und Dr. Arnd Heuser (beide sind Mitarbeiter der Forschungsgruppe von Prof. Thierfelder), dass bei ca. 25 - 30 Prozent von ARVC-Patienten ein erblicher Defekt im Plakophilin 2 Gen vorliegt. Plakophilin 2 ist, wie Plakoglobin, ein wichtiger Bestandteil von Zellwänden des Herzens. Zellwandschäden führen zu Gewebeveränderungen und diese wiederum können gefährliche Herzrhythmusstörungen auslösen. Eine andere Form der ARVC, die in Neufundland, einer Provinz im Nordosten Kanadas, häufiger vorkommt, ist ebenfalls genetisch bedingt. Den ursächlichen Gendefekt konnte die Forschungsgruppe von Prof. Thierfelder zwar noch nicht finden. Aber die Berliner Forscher wissen, dass das erkrankte Gen auf dem kurzen Arm von Chromosom 3 liegt. Damit können sie auch bei Patienten mit dieser Kardiomyopathie das Risiko für einen plötzlichen Herztod durch genetische Untersuchungen besser bestimmen. Sie vermuten, dass ein Einwanderer aus Großbritannien diese Erkrankung vor mehreren hundert Jahren nach Neufundland importiert hat. „Gefährdet sind vor allem junge Männer, die - im Mittel - nicht älter als 39 Jahre werden“, erläutert der Kardiologe Thierfelder. Der Gentest hilft Hochrisikopatienten zu entdecken und sie vor plötzlichem Herztod zu schützen. Prof. Thierfelder hat gezeigt, dass der Nachweis einer Genveränderung zu einer vorbeugenden Behandlung führen kann. Betroffene, die ein besonders hohes Risiko für einen plötzlichen Herztod haben, erhalten einen Defibrillator, wenn ihr Herz droht, aus dem Takt zu geraten. In Kanada gibt es bereits einige junge Männer in den betroffenen Familien, denen der Defibrillator das Leben gerettet hat. „So kann ein Gentest in einigen Fällen bereits heute helfen, Hochrisikopatienten zu identifizieren und sie wirksam zu behandeln“, sagt Prof. Thierfelder. Bei Patienten, die eine Mutation im Plakophilin 2 Gen haben, kann nicht immer gesagt werden, wer einen Defibrillator benötigt und wer nicht. Größere Feldstudien sollen jetzt helfen, das Risiko für den plötzlichen Herztod bei diesen Genträgern genauer zu erkennen.

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