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Allgemeinmedizin 7. März 2013

Risikomanagement bei rheumatoider Arthritis

Die rheumatoide Arthritis (RA) ist die häufigste chronisch entzündliche Gelenkerkrankung. Auch wenn degenerative Gelenkerkrankungen zahlenmäßig bei weitem überwiegen, betrifft die RA immerhin etwa 0,5 % der Bevölkerung. Die Entwicklung neuer Medikamente hat das Management der RA revolutioniert und viele Patientinnen und Patienten können heute medikamentös gut behandelt werden. Neben der Behandlung der Grunderkrankung rückt daher für die betreuenden Ärzte das Management der Komorbiditäten immer mehr in den Vordergrund.

Die großen Fortschritte in der Behandlung der RA erfolgten durch die Biologika, die seit mehr als 10 Jahren in der klinischen Verwendung stehen. Diese Gruppe von Medikamenten sind Antikörper oder Fusionsproteine die verschiedene Wirkprinzipien verfolgen. Allen gemein ist die Fähigkeit, die Entzündungsreaktion im Rahmen der RA unterbrechen zu können, auch wenn traditionelle Basistherapien wie Methotrexat oder Leflunomid zur Krankheitskontrolle nicht ausreichen. Die bisher zugelassenen Biologika umfassen die TNF(Tumornekrosefaktor)-Blocker (Infliximab, Adalimumab, Etanercept, Certolizumab) und Golimumab, weitere Wirkprinzipien sind die Interleukin-6-Rezeptor-Blockade (Tocilizumab), die Kostimulationsblockade (Abatacept) oder der Anti-CD20-Antikörper Rituximab.

Wirkungsvolle Therapien für zuvor schwer behandelbare Verläufe haben eine deutliche Besserung der Lebensqualität nach sich gezogen. Damit treten nun andere Aspekte in der Behandlung der RA-Patienten in den Vordergrund. Aus vielen klinischen Studien sind die zahlreichen Komorbiditäten unserer Patienten mittlerweile gut bekannt. Infektionen sind eines dieser potenziellen Probleme von RA-Patienten. Die etablierten Tests bezüglich latenter Tuberkulose oder Hepatitisinfektionen vor Biologikatherapie sind nur ein Teil der Gesamtbeurteilung. Weitere Faktoren wie Alter, Diabetes mellitus, Divertikulitisanamnese, stattgehabte Infekte oder Immunglobulinspiegel geben weitere Hinweise auf das globale Infektrisiko. Insbesondere Glukokortikoide tragen maßgeblich zum Infektionsrisiko bei. Die stattgehabte kumulative Dosis in den letzten Monaten erhöht das Risiko für Infektionen klar. Insbesondere länger dauernde Dosen von ≥ 10 mg Prednisolonäquivalent täglich erhöhen das Infektrisiko deutlich. Auch die Biologika selbst erhöhen das Risiko für Infektionen, wobei Patienten mit Komorbiditäten wie COPD (chronisch obstruktive Lungenerkrankung), Herzinsuffizienz und vorangegangenen Infektionen besonders vulnerabel sind. Darüber hinaus steht der nachteilig beeinflusste Knochenstoffwechsel schon seit längerem im Fokus. Konsequentes Osteoporosescreening und natürlich Therapie haben bereits Eingang in die tägliche Praxis gefunden. Osteoporose und Infekte sollen jedoch nicht im Mittelpunkt dieses Artikels stehen. Vielmehr möchten wir das Risikomanagement weiterer Komorbiditäten genauer beleuchten.

Das kardiovaskuläre Risiko ist bereits vor Diagnosestellung erhöht

Untersuchungen konnten zeigen, dass in den ersten Jahren bei RA Patienten das Mortalitätsrisiko gegenüber einer vergleichbaren Population ohne entzündliche Gelenkerkrankung erhöht ist. Insbesondere das kardiovaskuläre Risiko ist bei RA-Patienten erhöht. In zahlreichen Studien zeigte sich hier eine Häufung von koronarer Herzkrankheit (KHK) und Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz, Schlaganfall und damit einhergehend kardial bedingten Todesfällen. Das deutlich vermehrte Auftreten von KHK und Herzinfarkten beginnt laut neuesten Untersuchungen interessanterweise eventuell schon vor der Diagnosestellung der RA, jedenfalls aber bereits relativ rasch nach Diagnosestellung. Daraus ergibt sich das zum Zeitpunkt der Diagnosestellung bereits ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko im Kontext mit den üblichen Risikofaktoren bedacht werden sollte. Dies ist umso wichtiger, da der typische RA-Patient – weiblich und oft jünger als 50 Jahre – üblicherweise nicht als Risikopatient angesehen wird.

Eine dänische Arbeitsgruppe konnte 2011 zeigen, dass das Myokardinfarktrisiko bei RA-Patienten dem von Diabetes-mellitus-Patienten gleicht. Zahlreiche kardiovaskuläre Risikofaktoren wie Alter, Geschlecht und familiäre Belastung können nicht beeinflusst werden. Andere wie Nikotinabusus, arterielle Hypertonie, Hyperlipidämie, Diabetes und Body-Mass-Index durchaus. Eine konsequente Kontrolle und Therapie der beeinflussbaren kardiovaskulären Risikofaktoren scheint also geboten. Allerdings gibt es bisher wenig Evidenz für einen individuellen Nutzen von z. B. Statinen als Primärprävention bei RA-Patienten. Ob dieselben Grenzwerte für das Cholesterin wie bei Diabetikern gelten sollten, ist gegenwärtig ebenso unklar. In der Sekundärprävention scheinen allerdings die üblichen medikamentösen Maßnahmen ähnlich wirksam zu sein wie in der Normalbevölkerung.

Es ergibt sich natürlich auch die Frage, ob die medikamentöse Behandlung der RA das kardiovaskuläre Risiko beeinflusst. Rezente Studien lassen vermuten, dass immunmodulatorische Therapien selbst einen Effekt auf bestimmte kardiovaskuläre Risikofaktoren haben. TNF-Blocker erhöhen das Gesamtcholesterin, aber auch das HDL-Cholesterin, ohne dass der atherogene Index beeinflusst wird. Ähnliche Daten konnten zuletzt auch für Biologika mit anderen Wirkprinzipien gezeigt werden. Daten aus RA-Registern und Metaanalysen lassen vermuten, dass eine effektive Behandlung der RA das Risiko für myokardiale Ischämien senkt. Ob dies durch die Effizienz oder den Wirkmechanismus der Therapien selbst bewerkstelligt wird, ist gegenwärtig unklar.

Die European League against Rheumatism (EULAR) veröffentlichte 2010 Empfehlungen zum Management des kardiovaskulären Risikos bei entzündlichen Gelenkerkrankungen. In 10 Punkten wird insbesondere auf die Notwendigkeit einer strikten Kontrolle der bekannten kardiovaskulären Risikofaktoren hingewiesen, aber auch auf eine effektive Senkung der entzündlichen Aktivität. Es sollte zumindest jährlich eine Beurteilung des kardiovaskulären Risikos erfolgen, z. B. mittels SCORE ( Abb. 1 , http://www.escardio.org) und mit besonderer Berücksichtigung von Krankheitsdauer, Autoantikörperstatus und etwaigen extraartikulären Manifestationen der rheumatoiden Arthritis. Des Weiteren wird auch auf den sparsamen Umgang mit Glukokortikoiden und NSAR (nichtsteroidale Antirheumatika) hingewiesen, die bekanntermaßen negative Effekte auf kardiovaskuläre Ereignisse haben können.

Ein viel beachtetes Thema ist der Zusammenhang zwischen RA und Malignomen.

Generell konnte gezeigt werden, dass RA-Patienten ein erhöhtes Risiko für bestimmte Tumoren haben. In einer großen Metaanalyse konnte ein etwa 2-fach erhöhtes Risiko für Lymphome belegt und weiterhin eine erhöhte Inzidenz von Lungenkarzinomen gegenüber der Normalbevölkerung beobachtet werden. Teilweise fand sich in diesen Untersuchungen auch eine Abnahme der Inzidenz von kolorektalen Karzinomen und Mammakarzinomen bei RA-Patienten. Der Effekt von verminderten kolorektalen Malignomen mag auf der häufigeren Verwendung von NSAR beruhen, die einen antikarzinogenen Effekt im Bereich dieser Tumorentität haben könnten. Zusammengefasst lässt sich sagen, dass die RA per se mit einer erhöhten Inzidenz bestimmter Tumoren assoziiert ist.

Wie und ob sich dieses Risiko unter einer effizienten antientzündlichen Therapie verändert und ob Biologika im Speziellen einen Einfluss auf die Tumorinzidenz haben, wird seit Jahren beobachtet. 2011 erfolgte eine große Metaanalyse, in der sich kein generell erhöhtes Tumorrisiko unter einer TNF-Blocker-Therapie fand. In der genaueren Betrachtung zeigte sich jedoch ein häufigeres Auftreten von weißem Hautkrebs und – grenzwertig signifikant – auch Melanomen. In Bezug auf das Patientenmanagement ergibt sich daraus, dass Patienten, die TNF-Blocker erhalten, besonders sensibilisiert werden sollten, regelmäßige dermatologische Kontrollen (einmal/Jahr) durchführen zu lassen. Ein entsprechender Sonnenschutz sollte daher immer erfolgen. Die üblichen Krebsvorsorgeuntersuchungen sollten natürlich auch von RA-Patienten wahrgenommen werden.

Ein weiterer Faktor, der zur Morbidität und Mortalität der RA-Patienten signifikant beiträgt, ist die Lungenbeteiligung. Pulmonale Veränderungen können mannigfaltig sein, angefangen von intrapulmonalen Rheumaknoten über obstruktive Atemwegsveränderungen bis hin zu Pleuritis und interstitieller Lungenbeteiligung (ILD), wobei letzteres die schwerste Mitbeteiligung darstellt. Klinische Symptome wie trockener Reizhusten und progrediente Belastungsdyspnoe sollten an diese extraartikuläre Manifestation denken lassen. Eine RA-assoziierte ILD findet sich gehäuft bei Männern, im höheren Alter, bei Rauchern und bei aktiver Grunderkrankung. Die häufigste Form der RA-ILD ist die sog. „usual interstitial pneumonia“ (UIP), die durch eine ausgeprägte Fibrosierungstendenz gekennzeichnet ist. Die RA-assoziierte UIP führt in epidemiologischen Untersuchungen zu einem dramatischen Abfall der 5-Jahres-Überlebensrate. Weitere RA-ILD-Formen sind die „non-specific interstitial pneumonia“ (NSIP), die „lymphoid interstitial pneumonia“ (LIP) und die kryptogen organisierende Pneumonie (COP). In der britischen ERAS-Studie konnte gezeigt werden, dass die Lungenfibrose signifikant zur Mortalität bei RA-Patienten beiträgt. Die mediane Lebenserwartung nach der Diagnose einer RA-ILD betrug in dieser Studie nur 3 Jahre.

Die Therapie der RA-ILD ist unter anderem abhängig von der Art der ILD. Generell steht meist die Behandlung der Grunderkrankung im Vordergrund. Die COP, die LIP und teilweise die NSIP können mit Glukokortikoiden gut behandelt werden, während die UIP und die fibrosierende NSIP erfahrungsgemäß auf eine Immunmodulation nicht ansprechen. Der Einfluss der TNF-Blocker auf den Verlauf der RA-ILD wurde aus britischen Registerdaten erhoben. Hier zeigte sich gegenüber Patienten mit konventionellen Basistherapien kein signifikant erhöhtes Risiko von Todesfällen unter TNF-Blocker-Therapie. Die Lungenbeteiligung ist insgesamt eine relevante Komorbidität der RA und regelmäßige pulmologische Kontrollen mittels Lungenfunktion und DLCO (CO-Diffusionskapazität)-Messung sind sicherlich zumindest bei Risikopatienten sinnvoll.

Fazit

Das zukünftige Management von RA-Patienten sollte kardiovaskuläre, pulmonale und infektiologische Aspekte umfassen. Das Tumorrisiko ändert sich qualitativ und quantitativ mit der Diagnose RA und sollte daher auch bedacht werden. Das Ziel, die Schmerzen zu reduzieren und die Gelenksfunktionen aufrecht zu halten, ist nur ein Etappenziel. Die zusätzliche Betrachtung der anderen Risikofaktoren und Komorbiditäten wird längerfristig die Betreuungsqualität der Patienten verbessern.

Abb. 1:  SCORE – European Low Risk Chart: 10-Jahres-Risiko für tödliche kardiovaskuläre Erkrankungen in europäischen Niedrigrisikoregionen nach Geschlecht, Alter Blutdruck, Cholesterinwerten und Raucherstatus

Abb. 1: SCORE – European Low Risk Chart: 10-Jahres-Risiko für tödliche kardiovaskuläre Erkrankungen in europäischen Niedrigrisikoregionen nach Geschlecht, Alter Blutdruck, Cholesterinwerten und Raucherstatus

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