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Allgemeinmedizin 7. März 2013

Stellenwert der Biologikatherapie in der Kinderrheumatologie

Juvenile idiopathische Arthritis

Die gelenkzerstörende juvenile idiopathische Arthritis (JIA) ist definiert als chronische Entzündung von mindestens 6 Wochen Dauer ohne andere kausale Ursache und Beginn der Entzündung unter 16 Jahren Alter. International wird weltweit unterteilt in die systemische Verlaufsform (4–17 %), eine oligoartikuläre Form (27–56 %, persistierend oder sich ausbreitend), eine polyartikuläre Form (im Kindesalter häufiger seronegativ als seropositiv), die Psoriasisarthritis, die enthesitisbezogene Arthritis und eine undifferenzierte Arthritis.

Die Ersttherapie besteht aus regelmäßiger Gabe nichtsteroidaler Antirheumatika (NSAR), eventuell kurzzeitiger Gabe niedrig dosierter oraler Kortikosteroide, lokaler Verabreichung von Cool-Packs und intraartikulärer Gabe von Kortikosteroiden.

Bei fehlendem Ansprechen oder nicht Gelingen einer Reduktion der NSAR folgt eine Basistherapie. Hier hat die Gabe von niedrig dosiertem Methotrexat (MTX) mit 7,5–15 mg/m2 pro Woche (maximal 20 mg/Woche), verabreicht oral oder subkutan, den nach Studien besten Stellenwert. Bei ungenügendem Ansprechen auf MTX oder nach Intoleranz von MTX folgt die Gabe von Biologika.

Sprechen etwa zwei Drittel bis drei Viertel der Kinder auf MTX sehr gut an, so ist für die verbleibenden Patienten die Therapie mit Biologika eine erfolgreiche Additivtherapie. Ziel der Therapie ist das Erlangen größtmöglicher Erscheinungsfreiheit, höchster Remissionsrate – definiert als 6 Monate währende Entzündungsruhe aller Gelenke – und bestmöglicher Berufsfähigkeit.

Biologikatherapie

Bei den nichtsystemischen Arthritisformen steht seit dem Jahr 2000 der Tumornekrosefaktor(TNF)-Inhibitor Etanercept zur Verfügung, verabreicht 2-mal pro Woche mit 0,4 mg/kg s. c. oder einmal pro Woche 0,8 mg/kg s. c. Er ist bei Kindern und Jugendlichen das TNF-hemmende Medikament mit dem längstüberwachten Sicherheitsprofil. Wie das deutsche JIA-Etanercept-Register zeigt (G. Horneff 2000–2010), erreichen fast alle Kinder eine ACR-pedi (American College of Rheumatology Pediatric) 30-, 50-und 70-Ansprechrate. Je früher nach Symptombeginn Etanercept verabreicht wird, umso höher ist die erzielbare Remissionsrate. Die Rate der erreichbaren Entzündungsinaktivität beträgt zwischen 35 % bei systemischer JIA (soJIA) und 61 % bei Psoriasisarthritis, die Rate der Remissionen reicht von 19 % bei RF plus Polyarthritis bis 33 % bei Psoriasisarthritis bei PatientInnen, die Etanercept wegen Ineffizienz oder Unverträglichkeit von MTX erhalten haben.

Der Therapieerfolg ist größer, wenn Biologika frühzeitig verabreicht werden

Neuere Daten zeigen ein noch besseres klinisches Ergebnis, wenn bei juveniler Polyarthritis gleich zu Beginn MTX, Etanercept und orale Kortikosteroide verabreicht werden, allerdings ist auch mit höheren Nebenwirkungen – vornehmlich durch Infektionen – zu rechnen.

Die zunehmend besseren Remissionsrate bei frühem Einsatz von Etanercept und die höhere Vigilanz bei Diagnose der Erkrankung sollten den Erfolg der Therapie zukünftig weiter verbessern helfen. So werden in Rheumazentren bereits über 50 % der Kinder mit Etanercept behandelt.

Die Phase-III-Studien von Biologika bei Kindern teilen sich in einen Anfangsabschnitt, in dem das Verum verabreicht wird und eine ACR-pedi30-Antwort erzielt werden muss. Diese auf das Biologikum ansprechenden PatientInnen werden dann prospektiv doppel-blind gegen Placebo randomisiert und in dieser Phase müssen deutlich weniger Krankheitsschübe und später auftretende Krankheitsschübe in der Verumgruppe auftreten als in der Placebogruppe.

Auch der TNF-Antikörper Adalimumab hat gegenüber Placebo deutlich geringere Schubraten gezeigt, Adalimumab plus MTX weisen gegenüber Placebo noch geringere Schubraten auf als Adalimumab allein. Es wird alle 2 Wochen subkutan verabreicht und ist ab dem Alter von 4 Jahren zugelassen. Das bisher zur Verfügung stehende Sicherheitsprofil bei Kindern ist ebenfalls sehr ermutigend.

Abatacept, ein CTLA4 IgG, ist ab dem Alter von 6 Jahren – allerdings erst nach TNF-Versagen – zugelassen und wird alle 2 Wochen intravenös verabreicht. Die Nebenwirkungsraten bei intravenöser Gabe von Abatacept sind sehr niedrig und nicht unterschiedlich zu Placebo.

In Phase-III-Prüfung bei Kindern befindet sich zurzeit der TNF-Antikörper Golimumab, der nur alle 4 Wochen subkutan verabreicht wird.

Das vorrangige Therapieziel derzeit ist die größtmögliche ACR-pedi70-Antwort im 1. Jahr nach Beginn der Arthritis. Dazu ist es notwendig, dass Kinder mit JIA noch früher zu Kinderrheumaambulanzen zugewiesen werden, damit der Erfolg von früher eingesetztem MTX und von früher verabreichten Biologika so rasch wie möglich erzielt werden kann.

Systemische juvenile idipathische Arthritis

Bei der systemischen JIA (soJIA) bringt die Hemmung von Interleukin 1 (IL-1) und Interleukin 6 (IL-6) weit bessere Resultate als die Hemmung von TNF. Die soJIA (oder M. Still) bedeutete für viele Kinder eine lange Therapiedauer mit hohen Kortikosteroidgaben weit über der Cushing-Schwelle mit vielen Nebenwirkungen wie Minderwuchs, ungenügende Mineralisation des Knochens, Blutglukoseverwertungsstörung, Striae, Stammfettsucht, Stiernacken, Persönlichkeitsveränderungen. Die Verabreichung von IL-1- und IL-6-Hemmern wie dem IL-1-Rezeptor-Antagonisten Anakinra subkutan („off label“), dem seit kurzem zugelassenen intravenös zu verabreichenden IL-6-Rezeptor-Antikörper Tocilizumab und dem subkutan verabreichbaren IL-1β-Antikörper Canakinumab (derzeit abgeschlossene Phase-III-Studie) hilft vielen Kindern die kortikosteroidbedingten Nebenwirkungen zu vermeiden.

Es gibt erste Hinweise, dass eine Hemmung von IL-1 in der frühen Krankheitsphase der soJIA die Chronifizierung der bei der soJIA prognostisch äußerst schlechten Arthritis verhindern kann. Eine längere Beobachtung zur Bestätigung dieser Ansicht ist notwendig.

Knochenschäden und schlechtes Körperwachstum bei Kindern mit Polyarthritis werden durch die Gabe von Etanercept oder Tocilizumab hintangehalten. Auch Knochenusuren können unter Biologika wieder verknöchern.

Angeborene Fiebersyndrome

Bei schweren angeborenen Fiebersyndromen (Cryopyrin-assoziierte Fiebersyndrome wie z. B. das Muckle-Wells-Syndrom oder „neonatal onset multisystem inflammatory disease“ [NOMID]), die mit Organversagen, Taubheit, Blindheit, oft nicht juckender Urtikaria, Arthritiden und Amyloidose einhergehen und bei denen Kortikosteroide oft trotz massiver Nebenwirkungen nur unzureichend wirksam sind, hat die Hemmung von IL-1 mit dem unter dieser seltenen Indikation zugelassenen Canakinumab oder mit Anakinra („off label“) zu einem völligen Sistieren der Entzündung geführt und damit das Absetzen von Kortikosteroiden ermöglicht.

Bei angeborenen Fiebersyndromen bessert sich die Prognose durch Hemmung von IL-1

Das Sicherheitsprofil der erwähnten zugelassenen Biologika wird in Beobachtungsstudien und in Registerstudien weiter evaluiert und ist derzeit hoch zufriedenstellend.

Die neuen Medikamente zur Behandlung der JIA sind sehr sicher, effizient und Kinder mit JIA haben eine weit bessere Lebensqualität zu erwarten als vor dem Jahr 2000. In Deutschland war ein Drittel der im Jahr 2002 erwachsen gewordenen Patienten mit JIA ein Monat pro Jahr arbeitsunfähig, 5 % waren frühberentet.

Der Erfolg von MTX und Biologika seit 2000 führt zu einer deutlich geringeren Krankheitslast. So sind – beobachtet über 4 Jahre Krankheit – die betroffenen Kinder weit weniger krank. Deutlich weniger Gelenke sind entzündet oder druckschmerzhaft, die Morgensteifigkeit ist größtenteils verschwunden und die Funktionsfähigkeit der Gelenke wird dramatisch verbessert. Bei PatientInnen unserer Kinderrheumaambulanz der Medizinischen Universität Wien und der Kinderrheumaambulanz des Sozialmedizinischen Zentrums Ost, die MTX und Etanercept erhielten, sank die Zahl betroffener Gelenke vor MTX von 8,4 Gelenken (1–38) auf 3 Gelenke (0–22) unter MTX und Etanercept. Auch gelingt bei etlichen PatientInnen die Reduktion oder das Absetzen der Basistherapie und der Biologika.

Die Zahl der notwendigen Korrekturoperationen zur Erhaltung oder Verbesserung der Gelenksmobilität ist ebenfalls deutlich sinkend.

Die Vernetzung der internationalen Fachgesellschaften für pädiatrische Rheumatologie, internationale Forschungsnetzwerke und die Ergebnisse der Medikamentenstudien bei Kindern mit JIA haben zu therapeutisch beeindruckenden Fortschritten geführt. Kinder und Jugendliche mit JIA sind weit belastbarer als früher und die Berufsfähigkeit im Erwachsenenalter der PatientInnen mit JIA ist weit höher.

Kindliche Uveitis

Zur Therapie der kindlichen autoimmunen Uveitis gibt es keine zugelassene Therapie. MTX ist ein wirksames Medikament, wenn unter topischer Therapie die Uveitis nicht befriedigend anspricht, die Entzündung limitiert werden soll und Spätschäden der Kortikosteroidanwendungen am Auge begrenzt werden sollen. Oft ist MTX jedoch nicht ausreichend wirksam. Kortikosteroidstoßtherapien stehen hier meist am Anfang der therapeutischen Strategie.

Früher war die Gabe von MTX (wöchentlich) und zusätzlich Azathioprin (täglich) oder Cyclosporin täglich eine Option. Mycophenolat-Mofetil hat ein besseres Sicherheitsprofil als Cyclosporin.

Der TNF-Antikörper Adalimumab subkutan und der CTLA4-IgG Abatacept intravenös zeigen in größeren Fallzahlen ein besseres Ansprechen als Etanercept und lassen daher eher hoffen, von der Kortikosteroidtherapie abkommen zu können.

Kindlicher systemischer Lupus erythematodes

In der Therapie des kindlichen systemischen Lupus erythematodes gibt es immer noch keine „State-of-the-art“-Therapie. Bei lebensbedrohlichen Formen sind Kortikosteroidstoßtherapien, hohe orale Kortikosteroidgaben und Cyclophosphamid immer noch unersetzbar. Plasmapheresen und Immunapheresen sind in Erprobung. Mycophenolat-Mofetil oder Azathioprin sind eine gute remissionserhaltende Therapie.

Als Biologikum ist Rituximab, ein B-Zell-Antikörper, als Add-on-Therapie oft hilfreich, jedoch derzeit keine Standardtherapie. Nach Rituximab ist bei Kindern darüber hinaus mit immunologischen Problemen wie humoralen Insuffizienzen häufiger zu rechnen als bei Erwachsenen.

Zusammenfassung

  • In der Therapie der soJIA bringt die Hemmung von IL-1 und IL-6 deutliche therapeutische Verbesserungen.
  • Bei den anderen Formen der JIA ist bei MTX-Versagen oder -Intoleranz die Hemmung von TNF mit Biologika eine deutliche Bereicherung. Der Therapieerfolg ist größer, wenn Biologika frühzeitiger verabreicht werden.
  • Bei angeborenen Fiebersyndromen bessert sich die Prognose durch Hemmung von IL-1.
  • Bei autoimmuner Uveitis bringen Biologika wie Adalaimumab und Abatacept Besserungen des klinischen Ansprechens und erlauben Kortikosteroidreduktionen und -pausen.
  • Beim kindlichen systemischem Lupus erythematodes kann der zusätzliche Einsatz des B-Zell-Antikörpers Rituximab therapeutisch hilfreich sein.

Literatur beim Verfasser

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