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Foto: wikipedia
Die für Biologicals codierende DNA wird durch die Vermehrung von Bakterien oder Hefen in Fermentern gewonnen.
 
Allgemeinmedizin 25. Mai 2011

Biologicals und Biosimilars

Was sie sind und was sie können. 

Biologicals können auch als Biosimilars von den Gesundheitsbehörden zugelassen werden. Aber anders als bei Generika sind Biosimilars nicht automatisch chemisch ident mit dem Original. Dennoch kann bei näherer Betrachtung der Schluss gezogen werden: Die derzeit zugelassenen Biosimilars sind sowohl pharmakodynamisch bioäquivalent, also ebenso wirksam wie Originatorprodukte, als auch sicher, wenn sie in den zugelassenen Indikationen verwendet werden.

 

Der Begriff Biological bezeichnet eine heterogene Gruppe von Arzneimitteln und Medizinalprodukten, nämlich: Hormone und Zytokine, monoklonale Antikörper, Blutprodukte und Gerinnungsfaktoren, Impfstoffe (Toxine, Toxoide, virale Impfstoffe). Diese können auch als sogenannte Biosimilars zugelassen werden, das sind Produkte, die unter denselben Bedingungen hergestellt werden wie das entsprechende Biological.

Impfstoffe existieren seit mehr als 200 Jahren: Edward Jenner führte die Impfung mit Kuhpocken (Vaccinia-Virus) 1796 ein. Emil von Behring entwickelte die Serumtherapie vor mehr als hundert Jahren; Blutprodukte und Insulin werden seit mehr als 60 Jahren therapeutisch eingesetzt.

Warum Neologismen?

Es stellt sich daher die Frage, weshalb die Begriffe Biologicals und Biosimiliars als Neologismen eingeführt wurden. Man könnte zynisch bemerken, dass es sich um geniales Marketing handelt: Welche Patientin bzw. welcher Patient will nicht mit einem Biologikum behandelt werden? Hingegen wäre die Akzeptanz gerade im deutschen Sprachraum deutlich geringer, wenn man hier von gentechnologisch hergestellten Medizinalprodukten bzw. Arzneimitteln spräche. Es gibt aber auch objektive Gründe, weshalb die Begriffe Biologicals und Biosimilars eingeführt wurden, um ein separates Segment der Arzneimittel zu bezeichnen: Es handelt sich um das am schnellsten wachsende Segment des Arzneimittelmarktes. Durch die Expansion der gentechnischen Möglichkeiten ist ein neuer regulatorischer Bedarf entstanden, um die Arzneimittelsicherheit zu gewährleisten. Durch Patent-abläufe entsteht eine neuartige Situation, weil Biosimilars zugelassen werden können.

Wo liegen die Unterschiede?

Biologicals unterscheiden sich von herkömmlichen Arzneimitteln durch ...

  • die Molekülgröße: klassische Pharmaka sind kleine organische Moleküle mit einer relativen Molekülmasse von << 1.000. Biologicals sind groß (relative Molekülmasse >> 10.000; siehe Abbildung);
  • das Herstellungsverfahren: klassische Pharmaka werden in der überwiegenden Zahl der Fälle durch chemische Synthese gewonnen. Sie können auch durch Extraktion aus Pilzen oder Bakterien gewonnen werden. Biologicals werden hingegen meist durch cDNA-abhängige Synthese gewonnen, die für die Biologicals codierende DNA primär in Bakterien (E. coli: Insuline, Interferone, Reteplase, G-GSF = Filgrastim, Wachstumshormon), Hefen (Saccharomyces cervisiae: Insulin, Lepirudin, Desirudin) oder Säugetierzellen (meist CHO – chinese hamster ovary cells: Erythropoietin und seine Derivate; monoklonale Antikörper, Gonadotropine etc.).
  • die Heterogenität: klassische Pharmaka sind durch chemische Identität ausgezeichnet. Nach chemischer Synthese entsteht ein Produkt definierter Struktur. Dieses ist immer wieder dasselbe Produkt, auch wenn unterschiedliche Synthesewege beschritten wurden. Im Gegensatz dazu besteht bei Synthese in Hefen und Säugetierzellen die Möglichkeit, dass die Proteine in unterschiedlichem Ausmaß posttranslationell modifiziert werden. Der wichtigste Unterschied liegt im unterschiedlichen Ausmaß der Glykosylierung: In Hefen und in Säugetierzellen werden Proteine, die sezerniert werden, mit Zuckerresten versehen. Diese Glykosylierung ist immer heterogen. Mit anderen Worten: Jedes glykosilierte Biological und jedes Biosimilar ist ein Gemisch von unterschiedlichen Molekülen, die alle dasselbe Protein-Grundgerüst haben. Es ist aber unmöglich, eine einheitliche Glykosilierung zu erzielen.

Ident mit dem Original?

Bei einem herkömmlichen Arzneimittel, das zu den „small chemicals“ gehört, ist das Generikum mit dem Originalprodukt chemisch ident, sie sind nicht unterscheidbar. Bei einem Biologikum ist das allerdings nicht zwangsläufig der Fall: Original und Biosimilar sind nicht automatisch chemisch ident: Sie können es allerdings durchaus sein, wenn keine posttranslationale Modifikation vorliegt, sind sie es auch. Mit der Zulassung wird gewährleistet, dass Originator und Kopie vergleichbar wirksam sind. Diesem Umstand wird durch den Ausdruck „Biosimilar“ Rechnung getragen.

Regulatorische Konsequenzen

Aufgrund dieser Betrachtungen ist es auch nachvollziehbar, dass sich unterschiedliche regulatorische Konsequenzen ergeben. Für Generika steht der Nachweis der pharmakokinetischen Bioäquivalenz im Vordergrund. Biosimilars müssen den Nachweis der pharmakodynamischen Bioäquivalenz erbringen, das heißt, sie müssen in einer klinischen Studie im vorgesehenen Indikationsbereich dieselbe Wirkung erzielen wie der Originator. Im Fall eines Erythropoietins ist das die dosisabhängige Erhöhung der Hämoglobinkonzentration.

EMA: formalisiertes Verfahren

Die Europäische Arzneimittelbehörde (EMA, früher EMEA) nimmt eine Vorreiterrolle bei der Zulassung von Biosimilars ein: Im Gegensatz zu den amerikanischen (FDA), kanadischen, schweizerischen und japanischen Behörden hat sie ein formalisiertes Verfahren ausgearbeitet und Kriterien festgelegt, die ein Biosimilar erfüllen muss, um eine Marktzulassung zu bekommen.

Das erste Biosimilar war ein rekombinantes Wachstumshormon (Omintrope®), das im April 2006 zugelassen wurde. Dann folgte im August 2007 das erste Biosimilar Erythropoietin, Epoetin alfa HEXAL®, dem weitere Varianten von Epoetin-alfa (Abseamed® & Binocrit®) und Erythropoetin Erythropoetin-zeta (Silapo® & Retacrit®) folgten. Im September 2008 wurde mit Ratiograstim® das erste Biosimilar G-CSF zugelassen.

Die Richtlinien (EMA guidelines) sind für jedes Produkt unterschiedlich; sie tragen den spezifischen Anforderungen Rechnung. Der Umstand, dass sich die EMA die Entscheidung nicht leicht macht, lässt sich unter anderem daran ablesen, dass keine Zulassung für ein beantragtes Biosimilar Insulin (Marvel Insulin) und ein Biosimilar Interferon (Interferon Alpheon) erteilt wurde.

Beispiel Erythropoietine

Erythropoietine sind deshalb eine besondere Herausforderung, weil diese Proteine glykosiliert sind. Die Glykosilierung bestimmt unter anderem die biologische Halbwertszeit und damit auch die Wirkung der Erythropoietinvarianten. Darüber hinaus sind bei rekombinant hergestellten Erythropoietinen – und zwar bei Originatorprodukten – gefährliche immunologische Reaktionen beobachtet worden. Bei einigen Patienten wurde die Bildung von Antikörpern induziert, die sowohl exogen zugeführtes als auch endogen produziertes Erythropoietin erkannten und neutralisierten. Dieser Vorgang führte damit zu einer Aplasie des roten Knochenmarks (pure red cell aplasia, PCA).

Der Prüfplan umfasst daher zwei randomisierte klinische Studien, die an nephrologischen Patienten über einen Zeitraum von sechs Monaten mit etwa jeweils 300 Patienten durchgeführt werden, und zwar separat für intravenöse und subkutane Administration. Zur Immunogenität müssen Daten aus einer nachfolgenden Beobachtung vorliegen (12-Monatsdaten). Für alle zugelassenen Indikationen müssen ein Pharmakovigilanzplan und ein Risikomonitoring vorgelegt werden.

Die intravenöse Injektion birgt nach dem heutigen Kenntnisstand kein Risiko für die Entwicklung einer PCA. Daher kommt der Studie für die subkutane Applikation eine derart zentrale Rolle zu. Die Behörden agieren sehr konservativ, das heißt, die Sicherheit der Patienten hat oberste Priorität. Dies lässt sich daran ablesen, dass die Prüfung von Epoetin alfa HEXAL® für die subkutane Applikation abgebrochen wurde, als Hinweise für eine PCA auftraten.

 

Prof. Dr. Michael Freissmuth,

Institut für Pharmakologie,

Zentrum für Physiologie und Pharmakologie,

Medizinische Universität Wien

 

Der Originalartikel ist nachzulesen in der Wiener Medizinischen Wochenschrift Skriptum 4/2011

© Springer-Verlag, Wien

Prof. Dr. Michael Freissmuth, Ärzte Woche 21 /2011

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