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Allgemeinmedizin 19. Oktober 2010

Gasotransmitter: flüchtige Überträgerstoffe

Stickoxid, Kohlenmonoxid und Schwefelwasserstoff fungieren als Botenstoffe und sind physiologisch wirksam.

Gase wie Stickoxid, Kohlenmonoxid oder Schwefelwasserstoff sind als umweltbelastende und extrem giftige Substanzen bekannt. Wissenschaftler haben nun aber gefunden, dass diese Moleküle als universale Botenstoffe in allen Organismen – von Bakterien bis zum Menschen – vorkommen, in deren Zellen produziert werden, physiologisch wirksam sind und damit wichtige Funktionen erfüllen.

 

In der Antike bedeutete Pneuma so viel wie der „Hauch des Lebens“, ein „animalischer Geist“, der den Körper durchdringt und seinen Sitz vor allem im Herzen oder im Gehirn hat. Die Forschung der letzten Jahre hat nun gezeigt, dass ein „Pneuma“ in Form von Gasen als Signalmoleküle tatsächlich eine wichtige Rolle ubiquitär in Organismen spielt. Die Gase Stickoxid (NO), Kohlenmonoxid (CO) und Schwefelwasserstoff (H2S) werden aufgrund ihrer Signalwirkung heute als „Gasotransmitter“ zusammengefasst.

Stickstoffmonoxid

Stickstoffmonoxid (NO) ist ein evolutiv sehr ursprüngliches und sehr weit verbreitetes Signalmolekül. Chemisch gesehen ist es ein Radikal und daher sehr kurzlebig. Es kann aber auch, an Proteine gebunden, stabil bleiben und im Körper verfrachtet werden. NO kann sich, nachdem es elektrisch neutral und daher wasser- sowie fettlöslich ist, leicht innerhalb von Zellen bewegen, aber auch durch die hydrophobe Zellmembran nach außen diffundieren und auf andere Zellen einwirken. Daher kann NO auch nicht wie die klassischen Transmitter in Vesikel gespeichert werden.

NO wird enzymatisch mittels verschiedener NO-Synthasen (NOS) aus der Aminosäure L-Arginin hergestellt. Da NO aufgrund seiner Reaktionsfreudigkeit für Zellen gefährlich werden kann, ist eine präzise Regulation der NO-Produktion erforderlich. Inzwischen wurden zwei wesentliche Prinzipien zum NO-Wirkmechanismus ermittelt:

  • NO wirkt auf Metallionen im Zentrum von Proteinen, z. B. von Enzymen, und erhöht oder vermindert somit deren Aktivität,
  • NO bewirkt eine sogenannte Protein-Nitrosylierung, bei der NO an –SH- oder –S–CH3-Gruppen an das Schwefelatom gebunden wird und damit eine Konformations- und Funktionsänderung am Protein auslösen kann.

NO ist bei vielen lebenswichtigen Vorgängen im Körper beteiligt, wie z. B. bei der Vasoregulation, bei der Freisetzung von Transmittern und Hormonen oder im Gehirn bei der synaptischen Übertragung. Im Gehirn wirkt NO als „retrograder Botenstoff“, d. h. von der postsynaptischen auf die präsynaptische Seite zurück und kann dort in äußerst geringen Konzentrationen (pikoMol) wirken. NO ist auch beteiligt an der Regulation der Hormonausschüttung, an der sensorischen Verarbeitung, an der Steuerung der synaptischen Verschaltung während der Entwicklung des Nervensystems.

Neben diesen physiologischen Funktionen kann NO auch toxische Wirkung entfalten, da es Mikroorganismen (Bakterien, Pilze) oder auch Parasiten (Einzeller, Würmer) sowie Tumorzellen zerstören kann. Diesen „Gaskrieg“ übernehmen Makrophagen im Körper oder die Mikroglia im Gehirn. Diese NO-Attacke kann auch gesunde Zellen schädigen und Entzündungen oder z. B. Zuckerkrankheit durch Schädigung der β-Zellen in der Bauchspeicheldrüse auslösen. Daher kann man beobachten, dass bei Entzündungen vermehrt Nitrit und Nitrat (Abbauprodukte von NO) im Körper auftreten. Aufgrund seines krankmachen Potenzials ist NO an vielen pathophysiologischen Prozessen beteiligt, wie an der Entstehung von Schlaganfällen, bei Migräne, bei epileptischen Anfällen oder an der Auslösung neuro-degenerativer Krankheiten.

Die Wirkmechanismen hinter diesen Prozessen sind mannigfaltig. Bakteriengifte, die eine massive NO-Bildung auslösen, können zu einer drastischen Erweiterung der Blutgefäße führen und einen anaphylaktischen Schock verursachen. NO kann auch in den Zellen Apoptose auslösen. NO wirkt auch toxisch, indem es wichtige Enzyme blockiert, es kann direkt die Lipidschicht der Zellmembran durch Lipidperoxidation oder Membran-integrale Proteine zerstören oder auch die Desoxyribonukleinsäure (DNS) im Zellkern schädigen.

Ein besonders interessantes Beispiel der Wirkung von NO, das zu pharmakologischen Entwicklungen geführt hat, ist seine Rolle bei der Steuerung von Erektionsprozessen. Durch nervöse Aktivierung werden von den Endothelzellen der Blutgefäße im Penis oder der Klitoris NO und andere Botenstoffe freigesetzt. NO bewirkt in der Folge eine Relaxation der arteriellen glatten Muskulatur. Damit füllen sich die Schwellkörper mit Blut und der durch die Schwellung verursachte Druck auf die Venen führt zu einem Blutstau und zur Erektion. Durch Kenntnisse der erektilen Signalkaskade war es möglich, pharmakologische Therapien zu entwickeln. Besonderen Bekanntheitsgrad hat hier der Wirkstoff Sildenafil (Viagra®) erlangt.

Kohlenmonoxid

Kohlenmonoxid (CO) ist bekannt als Stoffwechselendprodukt, das eine hohe Affinität zum Blutfarbstoff Hämoglobin aufweist und damit den Sauerstofftransport im Blut hemmen kann. CO ist aber nicht nur ein zelluläres Abfallprodukt, sondern auch ein wichtiges Signalmolekül. CO wird enzymatisch aus dem Blutfarbstoff Häm mittels Hämoxygenasen (HO-1 und HO-2) und verschiedenen Ko-Faktoren produziert. HO-1 ist eine durch Stressoren (Zytokine, Endotoxine, Hyopoxie etc.) induzierbare Form vor allem in der Milz und in der Leber. HO-2 hingegen ist eine konstitutive Form, die ständig exprimiert wird und vor allem im Gehirn und in den Testis vorkommt. CO kann ebenso wie NO leicht Membranen passieren. Es ist beteiligt an der Vasodilatation, es hat anti-entzündliche Wirkung, es wirkt auf die Geruchswahrnehmung und ist an der Regulation des circadianen Rhythmus beteiligt. Neue Ergebnisse zeigen, dass ein Beiprodukt der zellulären CO-Synthese, das Bilirubin (reduzierte Form des Biliverdins), eine wichtige Rolle als Antioxidans und damit als Schutzfaktor für Zellen spielt.

Bis vor kurzem war die Identität der Sauerstoffsensoren, die sich in den Carotidkörpern der Halsschlagadern befinden unbekannt. Wissenschaftler konnten nun zeigen, dass HO-2 als O2-Sensor fungiert. Unter normalen Bedingungen bindet O2 an HO-2, das dann CO produziert, und dieses CO aktiviert sogenannte BK-Kanäle (BK = big K; durch Calcium und Spannung aktivierte Kaliumkanäle/K+-Kanäle). Das Öffnen dieser K+-Kanäle führt zu einer Hyperpolarisation des Membranpotenzials der Glomus-Zellen und damit bleiben die Zellen elektrisch stumm. Bei Hypoxie wird kein CO produziert, und die K+-Kanäle werden nicht aktiviert. Dies führt zur Depolarisation der Zellen und schließlich zur Genese von Aktionspotenzialen. Die Aktionspotenziale werden ins Gehirn weitergeleitet und führen dort zur Erregung von Nervenzellen, die für eine erhöhte Atemfrequenz zuständig sind.

HO-2 wird auch im zentralen und peripheren Nervensystem exprimiert. CO erhöht an der neuro-muskulären Synapse die Acetylcholinfreisetzung, wobei diese Wirkung über Aktivierung einer intrazellulären cAMP-Kaskade unter gleichzeitiger Hemmung des cAMP-Abbaus stattfindet. Andere Forscher fanden, dass HO-Blocker die Langzeitpotenzierung (LTP) im Hippocampus hemmen. CO wirkt dabei ähnlich wie NO als retrograder Botenstoff, der in der Präsynapse die Transmitterausschüttung beeinflusst.

Schwefelwasserstoff

Schwefelwasserstoff (H2S) kommt in der Natur in vulkanischen Gasen vor und ist im Erdöl und in manchen Quellgewässern gelöst. In Quellwasser gelöstes H2S wird in Kurbädern zu Therapiezwecken verwendet. Das Gas kann leicht über die Haut eindringen und dann eine positive Wirkung bei Hautkrankheiten oder bei Gelenkbeschwerden entfalten.

Das Gas ist farblos und bekannt aufgrund seines Geruchs nach faulen Eiern. Wir können H2S in sehr niedriger Konzentration – in 100.000-facher Verdünnung – riechen. In höheren Konzentrationen wirkt H2S stark giftig und kann nach wenigen Atemzügen in Sekunden zu Koma und Tod führen, wobei es vor allem auf das zentrale Nervensystem und auf die Lunge wirkt. H2S ist daher toxischer als Kohlenmonoxid oder sogar als Cyanid. H2S hat die Eigenschaft, dass es leicht durch biologische Membranen diffundieren kann, da es ähnlich wie NO oder CO wasser- und lipidlöslich ist. H2S ist aufgrund seiner chemischen Eigenschaften ein Reduktionsmittel und kann damit gefährlichen Oxidationsprozessen in Zellen entgegenwirken.

H2S wird in Zellen aus der Aminosäure L-Cystein hergestellt. Dazu sind die Enzyme Cystathion γ-Lyase (CSE) und/oder Cystathionin β-Synthase (CBS) erforderlich. Die Enzyme zur H2S-Produktion wurden in verschiedenen Geweben lokalisiert – in Blutgefäßen, in der Leber, in den Nieren und vor allem auch im Gehirn. Dort wurden sogar die höchsten H2S-Konzentrationen gefunden. Neben NO und CO wurde H2S nun als dritter Gasotransmitter etabliert. H2S bewirkt bei Nervenzellen im Hippocampus – zuständig für Lernen und Gedächtnis – eine Langzeit-Potenzierung, d. h. einige Minuten bis Stunden andauernde erhöhte synaptische Transmission, die als eine zelluläre Form des Lernens betrachtet wird.

H2S führt zur Erweiterung von Blutgefäßen, und zwar über einen Mechanismus, der eine Aktivierung sogenannter ATP (Adenosin-Tri-Phosphat)-gesteuerter Kalium-Ionenkanäle (KATP) auslöst. KATP-Kanäle gehen durch Erhöhung des zellinternen ATP in den geschlossenen – und durch Erniedrigung des ATP – in den offenen Zustand über und treiben damit das Membranpotenzial in negative Richtung (also weg von der Erregungsschwelle), und dies führt zur Relaxation der glatten Muskelzellen in den Blutgefäßen. Unsere Forschergruppe an der Universität Salzburg hat nun gefunden, dass H2S auch auf BK-Kanäle wirkt. BK-Kanäle sind ubiquitär zu finden und an mannigfaltigen physiologischen und pathophysiologischen Prozessen beteiligt. Sie steuern die elektrische Aktivität vieler erregbarer Zellen, indem sie die Dauer der Aktionspotenziale oder das oszillatorische Entladungsverhalten von Nervenzellen, Sinneszellen (Haarzellen im Innenohr) oder von Tag-Nacht-Rhythmen beeinflussen. Sie spielen eine wichtige Rolle als Sauerstoffsensoren, bei der Hormonsekretion sowie bei der Vasoregulation. Mutierte Kanäle können auch Ursache verschiedener Krankheiten, sogenannter Channelopathien, wie z. B. Epilepsie oder paroxysmaler Bewegungsstörungen, sein. Eine Aktivierung dieser Kanäle bewirkt generell eine Dämpfung der elektrischen Aktivität und damit eine reduzierte Transmitterfreisetzung an Synapsen. Zum Mechanismus der H2S-Wirkung wissen wir bisher, dass es die Kanalproteine über einen Redoxprozess beeinflusst.

In weiteren wissenschaftlichen Arbeiten konnte gezeigt werden, dass aus Knoblauchinhaltsstoffen im Körper H2S freigesetzt wird und dieses konzentrationsabhängig die Muskelrelaxation erhöht. Auf diese Weise erweitern sich die Blutgefäße, und Bluthochdruck kann damit gesenkt werden. H2S spielt nach neuesten Forschungen auch eine Rolle bei der penilen Erektion. Es wurde gefunden, dass die Enzyme zur Herstellung von H2S (CBS und CSE) im penilen Gewebe vorkommen, dass H2S dort auch tatsächlich freigesetzt wird, und dass H2S relaxierend auf das Corpus cavernosum einwirkt und damit zur Blutfüllung des Penis führt.

Die künftige Forschung muss nun weitere Funktionen und Details zu den Wirkungsmechanismen von Gasotransmittern und ihren Implikationen für die Medizin erarbeiten.

 

o. Univ. Prof. Dr. Hermann und ao. Univ. Prof. Dr. Weiger sind am Institut für Zellbiologie der Universität Salzburg tätig. Univ. Prof. Dr. Sitdikova ist an der russischen Kazan State University, Abteilung für Physiologie von Mensch und Tier in Kazan, Russland, tätig.

 

Zu diesem Thema publizierten die Autoren den Übersichtsartikel:

Hermann, A. et al.: Gase als zelluläre Signalstoffe. Gasotransmitter. Biologie in unserer Zeit 2010; 40: 185–193. doi:10.1002/biuz.201010422

Von o.Univ. Prof. Dr. Anton Hermann, Univ. Prof. Dr. Guzel F. Sitdikova und ao.Univ. Prof. Dr. Thomas M. Weiger , Ärzte Woche 42 /2010

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