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© Bildagentur Zolles / picture alliance
Schöne Zeiten: Mandreko in Aktion für Rapid Wien.

 © Britta Pedersen/dpa

ALS-Patienten Jan Bulthuis streckt in der ALS-Ambulanz der Berliner Charité in Berlin während einer Untersuchung durch seinen Neurologen Andreas Funke die Zunge raus.

© Diakonissen

PD Dr. Joachim Wolf, der korrespondierende Autor, ist an der der Klinik für Neurologie am Diakonissenkrankenhaus Mannheim tätig.

 
Neurologie 18. April 2017

ALS - Abschied des Willens

Diagnose ALS. Sein Einsatz auf dem Fußballplatz war vorbildlich, und auch jetzt, trotz des fatalen Charakters seiner Erkrankung, gibt Ex-Rapidler Sergej Mandreko nicht auf. Er begibt sich in Spezialbehandlung nach St. Petersburg. Eine Heilung ist nicht möglich. Und selbst für individuelle Therapien liegen bislang wenige Daten über Todesursachen vor.

Die amyotrophe Lateralsklerose (ALS) ist eine schwerwiegende neurologische Systemerkrankung, bei der ein progredienter Untergang von Motoneuronen zu einer fortschreitenden Schwäche der Bulbär-, Rumpf- und Extremitätenmuskulatur führt. Die Erkrankung ist mit einer erhöhten Sterblichkeit assoziiert.

Der bevorstehende Sterbeprozess kann sowohl für den Patienten selbst als auch für seine Angehörigen eine gravierende psychosoziale Belastung darstellen. Gespräche über den Sterbeprozess sind in spezialisierten ALS-Ambulanzen ein wichtiger Teil der Beratung. Das Wissen um die mögliche spätere Todesursache könnte zu einer Individualisierung der Palliativkonzepte führen und damit differenzierte palliative Behandlungswege begründen.

Trotz des fatalen Charakters der Erkrankung liegen bemerkenswert wenige systematische Daten zu den Todesumständen und zum Sterbeprozess bei ALS vor. Einige neuere Untersuchungen zeigen, dass das terminale Versagen der Atemmuskulatur bei bis zu 84 Prozent der Patienten als häufigste Todesursache identifiziert wurde.

Das Ziel unserer Untersuchung war, die Todesursachen bei ALS in einer prospektiven populationsbasierten deutschen ALS-Patienten-Kohorte zu analysieren.

Das Studiendesign und die Untersuchungsmethoden

Für diese prospektive Kohortenstudie wurden Daten des ALS-Registers Rheinland-Pfalz ausgewertet. Innerhalb des Dreijahreszeitraums 01. Oktober .2009 bis 30. September .2012 wurden alle volljährigen Patienten in Rheinland-Pfalz mit der Erstdiagnose einer ALS nach revidierten El-Escorial-Kriterien erfasst und in 6-monatigen Abständen nachuntersucht. Die Nachbeobachtungsdauer zum Stichtag der letzten Statuserfassung am 30. September 2015 betrug mindestens 36 Monate ab Schließung des ALS-Registers und maximal 72 Monate ab Beginn der Erfassung. Je nach Lokalisation der Störungen bei Symptombeginn und dem Grad der Beeinträchtigung der oberen und unteren Motoneuronpopulationen wurden die Patienten in unterschiedliche Phänotypen eingeteilt:

- Bulbärer Phänotyp: bulbärer Symptombeginn mit Dysarthrie und/oder Dysphagie sowie Atrophie und Faszikulationen der Zungenmuskulatur; fehlende Rumpf- oder Extremitätenparesen innerhalb der ersten sechs Monate nach Symptombeginn.

- Klassischer Phänotyp: Symptombeginn in der Extremitätenmuskulatur und klinische Zeichen einer Beteiligung sowohl der oberen als auch der unteren Motoneurone.

- Flail-arm-Phänotyp: Fortschreitende und vorwiegend proximal betonte Schwäche und Atrophie der Muskulatur der oberen Extremitäten mit vorherrschender Beteiligung der unteren Motoneurone.

- Flail-leg-Phänotyp: Fortschreitende distal betonte Schwäche und Atrophie der Muskulatur der unteren Extremitäten mit vorherrschender Beteiligung der unteren Motoneurone.

- Pyramidaler Phänotyp: Vorherrschende, aber nicht ausschließliche Beteiligung der oberen Motoneurone zu den Extremitäten und zur bulbären Körperregion mit ausgeprägter Para- und Tetraspastik sowie pseudobulbären Symptomen; zusätzlich klinischer und/oder elektromyographischer Nachweis einer Beteiligung unterer Motoneurone.

- Respiratorischer Phänotyp: Initiale Beteiligung der Rumpfmuskulatur und/oder des Zwerchfells mit im Vordergrund stehender Beeinträchtigung der Atmung; erst spätere Beeinträchtigung der bulbären oder Extremitätenmuskulatur.

- Als zusätzliche phänotypische Variante wurden ALS-Patienten mit einer begleitenden frontotemporalen Demenz (ALS-FTD) abgegrenzt.

Patienten mit einer isolierten Schädigung der ersten (primäre Lateralsklerose) oder der zweiten Motoneurone (progressive Muskelatrophie) wurden im Register nicht berücksichtigt. ALS-imitierende Erkrankungen (spinobulbäre Muskelatrophie, zervikale Myelopathie, multifokale motorische Neuropathie, Einschlusskörperchenmyositis) mussten vor Erfassung im Register ausgeschlossen sein.

Das Register wurde auf der Grundlage der ethischen Prinzipien der Deklaration von Helsinki und der Deklaration des Weltärztebundes über biomedizinische Forschung vom Landesbeauftragten für den Datenschutz in Rheinland-Pfalz und der Ethikkommission der Landesärztekammer in Mainz geprüft und genehmigt (Registrierungsnummer 837.253.09). Ferner wurde es in dem öffentlich zugänglichen Studienregister „ClinicalTrials.gov“ (NCT01955369) erfasst.

Zur Bestimmung der Todesursachen dienten Angaben der behandelnden Ärzte und der Angehörigen. Außerdem wurden Daten pseudonymisierter Todesbescheinigungen der regionalen Gesundheitsämter in Rheinland-Pfalz gesammelt und ausgewertet, auf denen die Diagnose einer ALS (ICD-10: G12.2) vermerkt war. Autopsieberichte lagen nicht vor.

Die statistischen Methoden

Häufigkeiten wurden ausgezählt und als Kontingenztafeln präsentiert. Wegen der insgesamt niedrigen Fallzahl wurden die Beobachtungen rein deskriptiv dargestellt und auf inferenzstatistische Auswertungen verzichtet. Die Auswertungen wurden mit MS EXCEL 2010 und SAS 9.4 durchgeführt.

Die Ergebnisse

Von 200 im Register aufgenommenen ALS-Patienten waren bis zum 30.09.2015 insgesamt 148 Patienten (78 Männer, 70 Frauen) verstorben (74 %). Die kürzeste beobachtete Überlebensdauer ab Erstdiagnose betrug einen Monat und die längste 61 Monate. Bei der Verteilung der ALS-Phänotypen in unserer Kohorte dominierten die klassische ALS-Form in 84 Fällen (42 %) und die bulbäre Form in 67 Fällen (34 %). Das Flail-leg-Syndrom wurde bei 17 Patienten (9 %) diagnostiziert, das Flail-arm-Syndrom bei 13 Patienten (7 %), die pyramidale Variante bei 10 Patienten (5 %) und der respiratorische Phänotyp bei 9 Patienten (5 %).

Unter den 148 verstorbenen Patienten hatten 41 Patienten eine enterale Ernährungssonde (28 %), 30 Patienten hatten eine nichtinvasive Maskenbeatmung (20 %) und 3 Patienten eine invasive Beatmung über ein Tracheostoma (2 %).

Die häufigste Todesursache war respiratorisches Versagen infolge einer Schwäche der Atemmuskulatur (n = 91; 61 %), gefolgt vom Tod im Rahmen einer Pneumonie (n = 13; 9 %). Weitere Todesursachen waren terminale Kachexie (n = 9; 6 %), wobei der letzte gemessene Body-Mass-Index (BMI) der Patienten zwischen 12,3 und 17,8kg/m² lag, und Tod aus kardiovaskulärer Ursache einschließlich eines plötzlichen Todes (n = 9; 6 %). Selten beobachtet wurden Suizide (n = 3; 2 %) und Todesfälle im Rahmen einer konkurrierenden Erkrankung (n = 2; malignes Melanom, chronisch myeloische Leukämie). Bei 21 Fällen blieb die Todesursache aufgrund fehlender Angaben durch Ärzte, Angehörige oder Todesbescheinigungen unklar (14 %).

Während im Beobachtungszeitraum der Anteil verstorbener Patienten mit bulbärer ALS-Form (84 %) etwas höher war als im Gesamtkollektiv (74 %), lag der Anteil verstorbener Patienten mit Flail-leg-Syndrom (47 %) sowie pyramidalem Phänotyp etwas niedriger (40 %).

Tendenziell fand sich die höchste Rate an Todesfällen durch Atemversagen bei verstorbenen Patienten mit Flail-arm-Syndrom (7 von 9 Patienten) und mit respiratorischem Phänotyp (7 von 7 Patienten).

Suizide traten nur bei männlichen Patienten mit klassischem Phänotyp auf und wurden ebenso wie der Tod im Rahmen eines Malignoms nur bei Patienten mit einer Überlebensdauer von mehr als zwölf Monaten beobachtet. Kardiovaskuläre oder plötzliche Todesursachen fanden sich häufiger bei männlichen Patienten. Darüber hinaus unterschieden sich die Todesursachen in Abhängigkeit vom ALS-Phänotyp und vom Geschlecht des Patienten nicht wesentlich.

Von den 200 Patienten der Kohorte litten 16 unter einer zusätzlichen frontotemporalen Demenz (FTD). Fünfzehn dieser 16 Patienten waren bereits innerhalb des ersten Jahres nach der Diagnose verstorben (94 %), während die Einjahresmortalität aller Patienten unserer Kohorte 34 Prozent betrug. Unter den 15 verstorbenen FTD-Patienten fanden sich acht Patienten mit klassischem, 5 Patienten mit bulbärem und 2 Patienten mit pyramidalem Phänotyp.

Die Verteilung der Todesursachen mit und ohne FTD unterschied sich auffällig bei Tod durch Atemversagen (33 % vs. 65 %) und bei Pneumonien (27 % vs. 7 %). Kardiovaskulärer bzw. plötzlicher Tod wurde bei FTD tendenziell häufiger beobachtet (13 % vs. 5 %).

Die Analyse der 148 verstobenen ALS-Patienten unserer populationsbasierten prospektiven Kohorte aus Rheinland-Pfalz liefert wichtige Erkenntnisse zu den Todesursachen bei einer ALS. Die Einjahresmortalität ab Erstdiagnose betrug 34 Prozent. Atemversagen aufgrund einer Schwäche der Atemmuskulatur war in 61 Prozent der verstorbenen ALS-Patienten die häufigste Todesursache, vor allem bei Patienten mit einem respiratorischen Phänotyp (100 %) und einem Flail-arm-Syndrom (78 %). Eine Pneumonie spielte als Todesursache entgegen früherer Meinungen insgesamt nur eine untergeordnete Rolle (9 %). Ähnliche Ergebnisse zur Verteilung der Todesursachen fanden sich in früheren Berichten, während in einer taiwanesischen Studie etwas weniger als 50 Prozent der Todesfälle mit Atemversagen in Zusammenhang gebracht wurden. Todesfälle im Rahmen einer Pneumonie sind nicht allein durch ein Atemversagen begründet, sondern auch durch inflammatorische Prozesse, die über eine Sepsis zu einem Multiorganversagen führen können. Diese Differenzierung bei Pneumonien war in der vorliegenden Arbeit bei fehlenden Autopsiebefunden jedoch nicht möglich.

Neun verstorbene Patienten (6 %) litten unter einer schweren Kachexie mit einem BMI zwischen 12,3 und 17,8kg/m². Drei dieser Patienten hatten eine gleichzeitige schwere Dysphagie, weshalb die letztliche Todesursache nicht allein im Sinne einer terminalen Kachexie interpretiert werden darf, sondern möglicherweise auch mit einem obstruktiven Atemversagen assoziiert war.

Tod aus kardiovaskulärer Ursache einschließlich eines plötzlichen Todes wurde in unserer Kohorte (6 %) ebenso wie in einer französischen Kohorte (4 %) selten berichtet. Möglicherweise liegt dieser Todesform ein autonomes kardiales Versagen im Rahmen einer sympathischen Hyperaktivität zugrunde. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass bei mehreren Patienten mit einer als unklar eingestuften Todesursache auch diese Kategorie zutraf. Andererseits dürften auch Todesfälle im Rahmen einer fulminanten Lungenembolie in dieser Kategorie zu finden sein.

Eine sichere Vorhersage der individuellen Todesursache in Abhängigkeit vom ALS-Phänotyp ist nicht möglich. Dennoch traten in unserer Kohorte bestimmte Todesursachen bei einzelnen ALS-Phänotypen tendenziell gehäuft auf. So fand sich der Tod bei Atemversagen tendenziell häufiger bei Patienten mit respiratorischem Phänotyp und mit Flail-arm-Syndrom. Bei letzterem Phänotyp führt möglicherweise eine frühzeitige regionale Ausbreitung des Krankheitsprozesses hin zu Motoneuronen des Zwerchfells und der Atemhilfsmuskulatur zum rascheren Auftreten der respiratorischen Insuffizienz.

Suizide wurden selten beobachtet (n = 3) und in unserer Kohorte nur bei Männern mit klassischem ALS-Phänotyp. Alle Suizide wurden mehr als zwölf Monate nach Diagnosestellung verübt, was im Kontrast zu einer früheren schwedischen Studie steht, in der das höchste Risiko für Selbsttötung innerhalb des ersten Jahres nach Diagnosestellung beobachtet worden war. Trotz der geringen Zahl von Patienten mit zusätzlicher FTD, die eine ungünstigere Überlebensprognose als Patienten ohne FTD hatten, lässt sich das Muster der Todesursachen zwischen den beiden Gruppen deutlich unterscheiden. Tod durch Atemversagen war tendenziell seltener bei Patienten mit FTD (33 % vs. 65 %), und Pneumonien (27 % vs. 7 %) wurden ebenso wie kardiovaskulärer bzw. plötzlicher Tod (13 % vs. 5 %) häufiger beobachtet. Trotz Einschränkungen weisen die Daten unserer Studie darauf hin, dass eine Voraussage der späteren Todesursache bei ALS-Patienten tendenziell möglich sein könnte. Die Differenzierung von ALS-Verlaufsformen ist daher eine wichtige Grundlage für eine gezielte Patientenberatung über den zu erwartenden Sterbeprozess und für die Erstellung eines individuellen Palliativkonzeptes. Aufgrund der Häufigkeit einer späteren Atemmuskelschwäche sollten diese Symptome ebenso wie die einer schweren Ernährungsstörung im Rahmen einer Dysphagie frühzeitig thematisiert werden, um Patienten die Möglichkeit zu geben, palliative Therapiekonzepte und Entscheidungen am Lebensende mitzugestalten.

Der ungekürzte Originalbericht „Todesursachen bei amyotropher Lateralsklerose“ ist erschienen in „Nervenarzt“ 2017, DOI 10.1007/s00115-017-0293-3, © Springer Verlag.

 

Carl D. Reimers, Walter Paulus, Bernhard J. Steinhoff

Patienteninformationen Neurologie – Empfehlungen für Ärzte

Springer Verlag 2017, 189 S., Softcover 51,18 Euro

ISBN 978-3-662-53235-5

Joachim Wolf et al./MB

, Ärzte Woche 16/2017

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