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© Mihail Ulianikov / Getty Images / iStock
Stimmbänder würden nach einer Verletzung wieder besser schwingen, hätten sie die Eigenschaften von Fibroblasten der Mundschleimhaut.
 
Forschung 4. Jänner 2017

Narbenfrei schwingt es sich besser

Tissue Engineering. An der MedUni Graz arbeiten Forscher und Kliniker interdisziplinär im Netzwerk PROMETHEUS im Bereich der regenerativen Medizin zusammen.

Die künstliche Herstellung von biologischem Gewebe ist ein zentraler Bestandteil der regenerativen Medizin. Die Behandlung von Stimmstörungen durch die Erschaffung von Stimmlippen-Schleimhaut im Labor ist ein völlig neuer Therapieansatz, den die Grazer Wissenschaftlern unter anderem verfolgen.

An der MedUni Graz haben sich Wissenschaftler verschiedener Disziplinen im Netzwerk „PROMETHEUS“ zusammengeschlossen, um biologisches Gewebe im Labor herzustellen und krankes Gewebe bei Patienten zu ersetzen oder zu regenerieren. Nicht von ungefähr wurde das Netzwerk nach dem Prometheus, dem Vorausdenkenden und dem Schöpfer von Mensch und Tier aus der griechischen Mythologie benannt.

Ziel: narbenfreie Heilung der Stimmlippe

Das interdisziplinäre Netzwerk umfasst die Klinische Abteilung für Plastische, Ästhetische und Rekonstruktive Chirurgie, die Universitätskliniken für Orthopädie und orthopädische Chirurgie sowie Blutgruppenserologie und Transfusionsmedizin als auch die Klinische Abteilung für Phoniatrie.

„Heilung ist für die Stimmlippe sehr wichtig, weniger aus ästhetischen Gründen, als vielmehr aus funktionstechnischen Gründen. Denn Narben an der Stimmlippe können die periodische Schwingung der Stimmlippen beim Sprechen einschränken, sodass normales Sprechen ohne Anstrengung nicht mehr möglich ist. Vernarbungen der Stimmlippe stellen bis heute ein Problem dar, welches in der Klinik persistiert und für welches keine kausale Therapie verfügbar ist“, betont DI Dr. Michael Karbiener, Klinische Abteilung für Phoniatrie, Universitätsklinik für Hals-, Nasen- und Ohrenkrankheiten, MedUni Graz.

Nach dem Motto „Gegensätze ziehen sich an“ hat die Forschungsgruppe um Karbiener die Unterschiede zwischen Fibroblasten der Stimmlippe und der Mundschleimhaut genau untersucht. Der wesentliche Unterschied zwischen Fibroblasten der Stimmlippe und der Mundschleimhaut besteht darin, dass Verletzungen an der Stimmlippe häufig mit beträchtlicher Narbenbildung einhergehen, Verletzungen an der Mundschleimhaut jedoch meist narbenfrei heilen.

Stimmlippenfibroblasten bilden bei der Wundheilung offenbar eine suboptimale extrazelluläre Matrix, die zur Narbe führt, und stellen daher zentrale Faktoren im Vernarbungsprozess der Stimmlippe dar.

Die Wundheilung wird in drei große Phasen unterteilt: Die Entzündungsreaktion zu Beginn, die Proliferationsphase – Zellteilung und Zellmigration, um den Substanzdefekt zu korrigieren – und das Matrixremodelling, damit das Gewebe wie vor der Verletzung aussieht – was jedoch bei einer Vernarbung nicht der Fall ist. „Weil auch die narbenfreie Wundheilung auf diese Weise abläuft, lautete unsere Frage: Wie könnte man Stimmlippenfibroblasten zu einem narbenfreien Abheilen bringen“, erläutert Karbiener.

Charakterisierung der Zellen

Dazu wurde ein kleines Projekt mit Gewebeproben aus Stimmlippen und Mundschleimhaut von Schafen gestartet, weil es schwierig wäre, gesunde Gewebeproben vom Menschen zu bekommen. „Das Ziel war zunächst die Basischarakterisierung der beiden Fibroblastenarten, um Unterschiede zwischen Histologie, Wachstums- und Migrationsverhalten zu finden“, so Karbiener. „Das Herzstück des Projektes war jedoch eine umfassende Charakterisierung des Proteoms, also der Gesamtheit der Proteine, die in einem bestimmten Zustand von einem Gewebe oder Zelltyp gebildet wird.“

Bereits im Phasenkontrastmikroskop fiel auf, dass Stimmlippenfibroblasten größer sind als jene der Mundschleimhaut. In 3D-Zellkultur konnten weitere morphologische Unterschiede festgestellt werden. So zum Beispiel wandern Stimmlippenfibroblasten weniger schnell als die Mundschleimhautfibroblasten. Fibroblasten der Mundschleimhaut wachsen außerdem schneller als Zellen der Stimmlippe. Aus fetalen Modellen ist bekannt, dass die Wachstumsgeschwindigkeit von Zellen mit Narbenfreiheit des Gewebes positiv korreliert ist.

In einem 2D-Wundheilungsassay konnte weiters gezeigt werden, dass Mundschleimhautzellen ein deutlich schnelleres Migrationsverhalten aufweisen als die Zellen der Stimmlippe. Dadurch wurde die Wunde schneller geschlossen. Karbiener zur Basischarakterisierung: „Stimmlippenfibroblasten sind größer, wachsen langsamer und zeigen ein langsameres Migrationsverhalten als das Pendant der Mundschleimhaut.“

Suche nach den „Goldnuggets“

Erstmals wurde auch das Proteom der beiden Fibroblastentypen untersucht, also das Repertoire an Proteinen. Die mehr als 1.700 gefundenen Proteine wurden kategorisiert und gefiltert, um die sogenannten „Goldnuggets“ zu finden. „Die meisten Proteine wurden von beiden Fibroblastenarten gebildet, aber mit deutlich unterschiedlicher Häufigkeit. Zum Beispiel sind bestimmte Proteine in der Mundschleimhaut angereichert, andere wiederum in der Stimmlippe“, berichtet Karbiener und weiter: „Wir fanden aber auch Stimmlippen- und Mundschleimhaut-spezifische Proteine.“ Interessant war zudem, dass Stimmlippenfibroblasten untereinander ähnlicher waren als beispielsweise im Vergleich zu Mundschleimhautfibroblasten desselben Individuums und auch ein breiteres Repertoire an Proteinen besitzen.

Karbiener resümiert: „Die Studie ist der erste umfassende Vergleich der Zellen aus der Stimmlippe mit ihrem Gegenstück aus einem anderen Gewebe. Die bioinformatische Proteom-Auswertung hat eine Vielzahl an Proteinen aufgezeigt, die sich zwischen diesen beiden Fibroblastenarten unterscheiden. Daher gilt es, diese Proteine gemeinsam mit den assoziierten Prozessen weiter zu erforschen, um neue therapeutische Ansatzpunkte bei der Wundheilung der Stimmlippe zu finden.“

Ausblick in die Zukunft

Dieses Projekt stellt einen komplett neuen Ansatz in der Therapie verschiedenster permanenter Stimmstörungen, wie Heiserkeit bis hin zur Stimmlosigkeit dar, welche bis dato nicht kausal behandelbar sind. Mittels 3D-Zellkulturen, welche direkt von den Patienten stammen, soll die hochspezifische Mikroarchitektur der Stimmlippenschleimhaut aufgebaut und zu einem späteren Zeitpunkt den Patienten transplantiert werden.

Quelle: „Heilung, wenn geht narbenfrei –

Was Laryngologen von der Mundschleimhaut lernen können“, Vortrag im Rahmen des PROMETHEUS – Netzwerk Update Meetings, MedUni Graz, 12. Oktober 2016


Nicole Bachler

, Ärzte Woche 45/2016

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