Keratoconus und dessen Behandlung mit Hornhautvernetzung und Kontaktlinsen: ein Überblick

Der Keratoconus ist eine degenerative Erkrankung der Hornhaut (HH), welche mit einer zentralen oder parazentralen Hornhautverdünnung, einer apikalen Protrusion der Hornhaut und einem irregulären Astigmatismus einhergeht und zu einer Sehverschlechterung führt [1]. Eine adäquate Erstbeschreibung des KC bei deutlicher Unterscheidung von anderen ektatischen HH-Erkrankungen erfolgte durch Nottingham 1854 [2].

Die wichtigsten Eigenschaften der normalen Hornhaut sind:

Bei Prädisposition und zusätzlichen äußeren Einflüssen kann es zur Änderung dieser drei Eigenschaften der HH kommen in Form einer Erkrankung, die als KC bezeichnet wird. Dabei ist zu betonen, dass bei jungen Menschen bis etwa um das 20. Lebensjahr die Rigidität der HH noch gering ausgeprägt ist, weil in diesem Alter nur eine geringe Quervernetzung der HH-Fibrillen besteht, sodass eine erhöhte Anfälligkeit für Formveränderungen der Kurvatur vorhanden ist.

KC ist die häufigste primäre Ektasie meist beider Augen, jedoch mit asymmetrischer Ausprägung [3, 4]. Die Hornhautdegeneration ist charakterisiert durch zentral lokalisierte Hornhautverdünnung, welche zur Protrusion im verdünnten Bereich führt. Die Hornhautverdünnung vollzieht sich normalerweise infero-temporal oder auch in der zentralen Kornea [5, 6]. Die Protrusion verursacht eine Progression der Myopie und einen irregulären Astigmatismus, der die Sehqualität beeinträchtigt [7, 8]. KC wird meist während der Pubertät erkennbar, es sind aber auch Fälle von früherem und späterem Beginn bekannt [7, 8] Nur in einem Teil der Fälle [6] schreiten die typischen HH-Veränderungen fort bis etwa um das 35.–40. Lebensjahr, ab dem die Erkrankung gewöhnlich stabilisiert [7]. Bei unilateralem KC kann sich auch am sog. guten Auge (Auge mit forme fruste KC) in einem Teil der Fälle ein progredienter KC entwickeln [9], es kann jedoch auch stabil bleiben [10].

Die Augensymptome und Zeichen des KC variieren abhängig von der Schwere der Erkrankung. Bei KC zeigen sich im Anfangsstadium normalerweise keine Symptome, sodass die Erkrankung für Patient und Augenarzt unbemerkt bleiben kann ohne spezifische Test-Untersuchungen [9, 11, 12]. Die Erkrankungsprogression manifestiert sich in Form eines signifikanten Verlustes an Sehschärfe, welcher mit Brille nicht mehr gebessert werden kann. Da es viele Ursachen von verminderter Sehschärfe gibt, sollte der Augenarzt auch an KC denken und die notwendigen Untersuchungen zur KC-Diagnostik durchführen. Der Verlauf des KC ist individuell äußerst variabel und unterschiedlich und kann von kaum fortschreitender Entwicklung bis zu sehr rascher Progredienz bis zur Notwendigkeit einer Operation reichen. In moderaten und fortgeschrittenen Fällen von KC wird häufig ein bogenförmiger oder zirkulärer Hämosiderin-Grenzstreifen um die Conus-Basis (Fleischer Ring) [13] sichtbar. Ein weiteres charakteristisches Zeichen ist das Auftreten von Vogt-Streifen, die als feine vertikale Linien im Hornhautmikroskop erkennbar sind [14]. Häufige Zeichen sind auch oberflächliche und tiefe Hornhauttrübungen und Narben bei fortgeschrittenen Stadien der Erkrankung [15]. Signifikante Hornhauttrübungen und Narben können bei KC zusätzlich auch durch Langzeit-Tragen von CL verursacht werden.

Die Diagnose KC wird durch Messung der Oberflächenkrümmung (Topographie) und des Dickenprofils (Pachymetrie) der Hornhaut gestellt. Bei KC zeigt die Topographie ein typisches Wölbungsmuster und bei der Pachymetrie findet sich am Apex des KC eine Verdünnung der Hornhaut [16‐18].

Oft wird ein KC zufällig beim Augenarztbesuch entdeckt. Viele Patienten mit KC gehen aber auch zum Augenarzt, weil sie vermuten, dass ihre Brillenstärke nicht mehr stimme und sie eine langsam zunehmende Verminderung der Sehschärfe bemerken. Meist tritt eine Zunahme der Myopie und des Astigmatismus auf, bei weiterer Progression kommt es zur Irregularität der Hornhaut-Oberfläche. Wenn die Hornhautverformung zunimmt, kann mit Brillenkorrektur keine zufriedenstellende Sehschärfe mehr erzielt werden. Da es viele Ursachen für Visusminderungen gibt, ist es wichtig, dass der behandelnde Augenarzt an KC als mögliche Ursache denkt und die KC-Diagnostik durchführt. Bei irregulärem Astigmatismus können nur mehr rigide Kontaktlinsen (CL) das Sehen verbessern.

Die CL gleicht die unregelmäßige Oberfläche der Hornhaut mit Hilfe der zwischen Linsenhinterfläche und Hornhautvorderfläche befindlichen Tränenflüssigkeit aus, sodass das optische Gesamtsystem, bestehend aus CL, Hornhaut, Kammerwasser, Pupille, Augenlinse und Glaskörper, wieder ein nahezu scharfes Bild auf der Fovea centralis der Netzhaut entstehen lässt. Durch die reguläre optische Oberfläche der CL wird der irreguläre Astigmatismus der Hornhaut egalisiert.

Differentialdiagnostisch sollte vor Einleitung therapeutischer Maßnahmen bei KC (z. B. collagen cross-linking) ein Pseudokeratoconus (corneal warpage) bei CL-Trägern durch eine mehrwöchige CL-Karenz ausgeschlossen werden [11, 19, 20].

Bei der Untersuchung mit der Spaltlampe sind im Frühstadium des KC keine Hornhautveränderungen zu erkennen. Mit Keratometrie unter Verwendung eines manuellen Keratometers (z. B. Javal-Schiötz) zeigen sich eine steile Hornhaut-Kurvatur (kurze Krümmungsradien) und/oder verzerrte Miren bei KC. Dieses Gerät kann als einfache Bildgebungsmethode verwendet werden. Erst bei der Untersuchung mit der Videokeratographie (= Placido-Topographie) gelang es in der Mitte der 1980er Jahre erstmals ein Profil der Hornhautvorderfläche zu erstellen, ähnlich wie mit den Keratometern, die auch Reflexbilder des Tränenfilms vermessen lassen. Das funktioniert aber nur bei intaktem Tränenfilm, welcher bei KC oft nicht gegeben ist. Auch können periphere Hornhautbereiche mit dem Videokeratoskop nicht mehr vermessen werden, da der Meßbereich auf 9 mm beschränkt ist [21].

2003 präsentierte die Firma Oculus, Wetzlar, erstmals die Scheimpflugkamera „Pentacam“, [22] mit deren Hilfe eine ganzflächige Pachymetrie, eine Hornhauttopographie von Hornhautvorder- und Rückfläche, eine dreidimensionale Vorderkammeranalyse, sowie eine Katarakt-Analyse durchgeführt werden kann. Diese Kamera eignet sich zur Keratoconusdiagnostik und als bildgebendes Verfahren des vorderen Augenabschnitts. Ebenso bietet das Orbscan-System, Bausch und Lomb [19] in Verbindung mit der Spaltlampe eine Hornhauttopographie und Ultraschallpachymetrie an. Durch Vergleich der verschiedenen Messergebnisse mit Normdaten lässt sich die Diagnose KC erarbeiten und es können auch Frühformen des KC, sog. „forme fruste“ sicher erkannt werden [22, 23].

Aber auch die Videokeratographie, die optische Kohärenztomographie des Augenvordersegments [21, 24] und die Ultraschallpachymetrie leisten wertvolle Beiträge zur Diagnostik. Die Überprüfung der KC-Stabilisierung oder Progression erfordert sowohl die vergleichende topographische Messung der Hornhautkurvatur als auch der Hornhautdicke. Voraussichtlich werden in der Zukunft mit den neuen diagnostischen Möglichkeiten deutlich mehr „forme fruste“ Fallzahlen festgestellt werden als bisher in der Statistik aufschienen.

Weil sich das biomechanische Verhalten der Hornhaut bei KC stark verändert, wurden in den letzten Jahren Apparate entwickelt, die es ermöglichen, die individuellen biomechanischen Eigenschaften der Hornhaut in vivo zu analysieren. Besonders die Früherkennung des subklinischen KC erfordert neben der Topographie und Pachymetrie die zusätzliche Berücksichtigung der Biomechanik der Hornhaut. Mit dem Ocular-Response-Analyser (Ora Reichert Ophthalmic Instruments, Buffalo, USA) lassen sich die biomechanischen Parameter der Hornhaut in vivo ermitteln [25].

Mit einem weiteren Gerät, dem Corvis ST (Fa. Oculus Wetzlar) lassen sich der Augeninnendruck, die Hornhautdicke und auch die individuellen biomechanischen Eigenschaften der Hornhaut analysieren.

Die Erkrankung verläuft häufig langsam zunehmend. Beginnt die Hornhautverdünnung schon vor dem 18. Lebensjahr, so muss man mit einer rascheren Zunahme der Hornhaut-Veränderungen rechnen. Generell kann etwa bei 75 % der Betroffenen mit CL ein ausreichendes Sehvermögen erhalten werden [9]. Bei weiterer Zunahme der kegeligen Hornhautverformung kommt es meist zu narbigen Trübungen des zentralen Hornhautbereiches, sodass auch mit CL die Sehschärfe nicht mehr ausreichend gebessert werden kann. Dann ist der Zeitpunkt für eine Hornhauttransplantation gekommen.

Die Ursachen für die Entwicklung des KC sind derzeit noch nicht sicher bekannt. Die Forschung zeigt eine Reihe von Ansätzen, die auf auslösende Faktoren hindeuten. Es gibt viele Hinweise für eine genetische Ursache des KC. Etwa 13 % der KC-Patienten haben mindestens ein weiteres betroffenes Familienmitglied [26]. Mehrere Gene konnten bisher identifiziert werden, die mit KC in Verbindung stehen. Auch gibt es mehrere Krankheiten, bei denen überdurchschnittlich häufig auch ein KC vorkommt [27‐29]. Dazu gehören die atopische Dermatose, Trisomie 21 (Down-Syndrom), Monosomie X (Turner Syndrom), Lebersche kongenitale Amaurose, Kollagenosen, Retinopathia pigmentosa, Marfan Syndrom und Mitralklappenprolaps [30‐33]. Das Phänomen der CL-induzierten Stromaverdünnung mag abhängig sein vom Linsen-induzierten Keratozyten-Verlust, im Hinblick auf die Rolle der Keratozyten für die Aufrechterhaltung der strukturellen Integrität der Hornhaut. Der gegenwärtige Konsens besagt, dass Langzeittragen von CL zur Keratozyten-Apoptose führt, infolge von chronischem Sauerstoffmangel und chronischen Mikrotraumata der Hornhaut [34].

Ku JY, et al. [35] aus Neuseeland haben berichtet, dass die Keratozytendichte bei KC signifikant niedriger ist als bei Patienten mit normaler Hornhaut. Bei KC-Patienten, die längere Zeit rigide KL trugen, war die Keratozytendichte signifikant noch niedriger als bei denen, die keine KL trugen [35, 36]. Die niedrigere Keratozytendichte zeigt sich in Form einer Verdünnung des Hornhautstromas, vor allem im Apexbereich. Zusätzlich zeigt sich eine Epithelverdünnung im Apexbereich [37‐40], die durch das Tragen von rigiden CL noch verstärkt wird. Bei fortschreitender Erkrankung kommt es zu irregulär konfigurierten und kernhaltigen Epithelzellen [41].

Die Unterscheidung zwischen der durch die KC-Erkrankung und CL-induzierter Hornhautverdünnung haben Pflugfelder et al. [42] untersucht. Es wurde nachgewiesen [36], dass bei KC eine erhöhte Keratozyten-Apoptose stattfindet, die durch das Tragen rigider CL noch verstärkt und dadurch die Dicke und Stabilität des Hornhautgewölbes geschwächt wird. Keratozyten liefern ja die Grundsubstanz des Kollagens, aus dem die kollagenen Fibrillen und die Interzellularsubstanz des Hornhautstromas synthetisiert werden [36, 42‐44]. Macsai et al. [45] berichteten über die Induktion eines „echten“ KC bei Patienten durch Langzeittragen von KL.

Diese Überlegungen aus der Mikrobiologie, die durchaus logisch scheinen, könnten Anlass dafür sein, bei KC die Refraktionsanomalie solange wie möglich mit Brille zu korrigieren. Alle möglichen Ursachen der Erkrankungsprogression sollten eruiert werden.

Das veränderte und verdünnte Hornhautepithel scheint für die Pathogenese des KC eine wichtige Rolle zu spielen, weil es seine Schutzfunktion für die Keratozyten gegen schädliche Umwelteinflüsse nicht mehr voll erfüllen kann. Es gibt Grund zur Vermutung, dass die verminderte Keratozytendichte und die langsam zunehmende Stromaverdünnung eine sekundäre Folge des verdünnten und morphologisch veränderten Epithels sein könnten.

Das Epithel zeigt eine zentrale Verdünnung mit irregulärer oder verdickter Basalmembran und Defekte in der Bowman-Schicht. Stromale Narben und Zellen wurden in der Nähe dieser Defekte festgestellt und Keratozyten-Apoptose wurde nachgewiesen [46‐48]. Die in-vivo confocale Mikroskopie hat verminderte subbasale Nervendichte gezeigt, die mit verminderter Hornhautsensibilität und verminderter Basal-Epithelzelldichte einhergeht [49]. Es besteht ein Verlust von stromalen Kollagen-Lamellen und eine gestörte Ausrichtung der Kollagenfibrillen. Verminderte Keratozytendichte zeigt sich insbesondere im zentralen vorderen Stroma [50].

Eine Heilung des KC ist gegenwärtig nicht möglich. Seine Folgen für das Sehvermögen lassen sich mit unterschiedlichen Hilfsmitteln verbessern. Es gibt Methoden zur Verbesserung des Sehvermögens und andere, die den KC ursächlich behandeln. Solange man ohne optische Korrektur oder mit einer Brille oder weicher Kontaktlinse eine Sehschärfe erreichen kann, die den Anforderungen des Patienten genügt, erscheint das als gute Lösung. Wenn sich aber ein irregulärer Astigmatismus entwickelt hat, lässt sich mit Brillenkorrektur oder weicher CL kein ausreichendes Sehvermögen mehr erzielen. In dieser Situation ist das Tragen rigider CL erforderlich, es sei denn die Progression des KC wurde vorher mit der neu entwickelten corneal cross-linking (CXL) Therapie gestoppt.

Das Verständnis der Pathologie und Pathogenese des KC hat sich weiter entwickelt. Spoerl et al. [51] haben als erste den Effekt einer Kombination von Riboflavin als Photosensitizer und UV-A-Licht im Labor-Experiment zur cornealen Kollagen-Quervernetzung verwendet. Eine Verstärkung der Hornhautrigidität wurde berichtet, sowohl bei Schweine- als auch bei menschlichen Hornhäuten [51‐53].

In der Folge wurden Ergebnisse der ersten klinischen Pilot-Prüfung von Wollensak et al. (Dresden) [54] veröffentlicht. Bei einem follow-up von 3–47 Monaten wurde die Progression des KC in allen 23 behandelten Augen gestoppt. Eine mittlere Reduktion von 2,01 Dioptrien der maximalen Keratometrie und 1,14 Dioptrien des Refraktionsfehlers wurde beobachtet in den 16 Augen, die eine Regression zeigten. Zweck der Studie war zu eruieren, ob CXL geeignet ist, den natürlichen Verlauf des KC zu verändern. Komplikationen der CXL-Therapie inkludieren verzögerte Wundheilung, bakterielle oder Pilzinfektionen, Akanthamoeben und sterile Keratitis [55‐61], bullöse Keratopathie und Herpes Reaktivierung. Bei dünnen Hornhäuten unter 400 µm kann nach CXL-Behandlung ein signifikanter Endothelzell-Verlust entstehen [62]. Zusätzliche Komplikationen wurden berichtet in Form von persistierendem Hornhautödem und Hornhaut-Dekompensation mit Zeichen von Schäden der Strukturen des vorderen Augensegments nach einer CXL-Therapie [63‐66].

Es erscheint durchaus verständlich, dass es nach einer CXL-Therapie zu Komplikationen kommen kann, weil die Transparenz und die Gesamtfunktion der Hornhaut nur durch das störungsfreie Zusammenwirken aller Gewebsschichten gewährleistet ist. Eine Schädigung der Epithelstammzellen am Hornhautlimbus durch die CXL-Behandlung scheint möglich zu sein.

Vazirani et al. [67] fassen den gegenwärtigen Stand des Wissens über die CXL-Therapie folgendermaßen zusammen:

Zusammenfassend ist Collagen-crosslinking eine Möglichkeit zum Aufhalten der KC-Progression und zweifellos gesichert durch Labor- und klinische Studien. Weitere gut geplante prospektive, randomisierte klinische Untersuchungen mit genauen Fall-Definitionen, geeigneten Ergebnismessungen und ausreichendem follow-up wären erstrebenswert. Zur Zeit laufen multiple klinische Prüfungen der Phase II und III mit bislang vielversprechendem Verlauf hinsichtlich der Wirksamkeit der CXL-Therapie.

Gegenwärtig besteht kein Konsens darüber, was Progression bei KC begründet. Das eröffnet ein Potential für Missbrauch in Form ungerechtfertigter Prozeduren. Sachdienliche Daten sind nicht verfügbar, die zeigen, dass Collagen-crosslinking die Anzahl notwendiger Keratoplastiken reduziert, die CL-Toleranz verbessert oder aufrecht erhält. Unser Verständnis für Keratozytenverlust in der Hornhaut legt nahe, dass der Effekt von Crosslinking vorübergehend sein mag. In Hinblick auf berichtete Nebenwirkungen empfehlen wir striktes Festhalten an Pachymetrie-Richtwerten und Crosslinking Protokollen. Der erwartete Nutzen und potentielle Risiken sollten klar mit dem Patienten diskutiert werden, um ihn in die Lage zu versetzen, gut informiert seine Auswahl zu treffen.

Unseres Wissens gibt es derzeit noch keine in vivo-Studien, welche die Auswirkungen der CXL-Therapie auf die menschlichen limbalen Epithel-Stammzellen evaluierten. Der Schutz der limbalen Stammzellen während der CXL-Prozedur sollte in Erwägung gezogen werden, insbesondere deshalb, weil bei KC a priori die zentrale Epithelzelldichte vermindert ist [46, 68].

In frühen Stadien des KC kann die Refraktionsanomalie mit Brille korrigiert werden. Wenn jedoch die Erkrankung fortschreitet (was nicht immer der Fall ist), kommt es zur Veränderung der Hornhaut-Form, woraus sich ein irregulärer Astigmatismus ergibt, der mit Brille nur mehr unzureichend korrigiert werden kann. Deshalb ist in dieser Situation die Verwendung rigider Kontaktlinsen notwendig. Diese sind die meist verwendete CL-Type bei KC. Zwei große Studien [9, 11] zeigten die häufige Verwendung rigider gaspermeabler CL. Eine Reihe von Linsen-Designs sind verfügbar und bringen einen zufriedenstellenden Tragekomfort. Rigide CL gleichen die Irregularität der Hornhaut-Kurvatur aus, verbessern die Sehschärfe erheblich und sorgen bei adäquater Anpassung auch für einen guten Austausch der Tränenflüssigkeit zwischen Linse und Hornhaut-Oberfläche. Ein beliebtes Design ist die RoseK-Linse (Menicon Co, Ltd, Nagoya, Japan).

Es wurde allerdings berichtet [69], dass CL die Hornhaut-Physiologie auf mehrfache Weise beeinträchtigen. Durch Langzeittragen rigider gaspermeabler CL wird die Hornhaut dünner und es kommt zur Versteilung der Kurvatur (Verkürzung der zentralen Krümmungsradien). Zusätzlich kommt es zur Irregularität der Hornhaut-Oberfläche.

In schweren Fällen von KC, wenn sich zentrale hornhautnarben und -trübungen entwickelt haben, kann auch mit rigiden CL das Sehvermögen nicht mehr gebessert werden. In solchen Fällen kann der betroffene Patient nur mehr mit Hilfe einer lamellierenden oder perforierenden Keratoplastik durch den erfahrenen Augenchirurgen wieder gutes Sehvermögen erlangen.

Komplikationen des CL-Tragens können als Folge von mechanischer Schädigung, Hypoxie oder hypokapnischem Stress, immunologischen Reaktionen auf Linsenablagerungen oder Linsenlösungen, toxischen Reaktionen auf Lösungen, oder Infektionen entstehen und können exazerbieren durch lokale Augenprobleme (z. B. trockene Augen) oder systemische Funktionsstörungen (z. B. Diabetes). Das Phänomen der CL-induzierten stromalen Verdünnung mag abhängig sein vom Linsen-induzierten Keratozytenverlust in Hinblick auf die Rolle der Keratozyten zur Aufrechterhaltung der Struktur-Integrität der Hornhaut.

Der gegenwärtige Konsens ist folgender, dass CL-Tragen zu Keratozyten-Apoptose führt. Mechanische Stimulation der Hornhautoberfläche durch die physikalische Präsenz einer CL und das konsequente Freisetzen von inflammatorischen Mediatoren sind wahrscheinlich die Hauptgründe für die beobachtete Reduktion der Anzahl der Keratozyten [34].

Unter der Berücksichtigung der Publikation von Efron über die Untersuchung der Hornhaut mittels der confocalen- Mikroskopie bei Langzeitträgern von CL und aufgrund eigener Erfahrungen [10] sind wir der Meinung, dass bei KC bei jungen Menschen bis zum 20. Lebensjahr noch keine CL getragen werden sollten, weil die Hornhaut im jugendlichen Alter noch zu wenig Rigidität entwickelt hat und die bei KC primär schon verdünnte HH durch CL leichter irregulär verformt werden kann.

Bei Patienten mit forme fruste KC sollte der Sehfehler so lange wie möglich mit Brille korrigiert werden, um die Entwicklung einer Irregularität der HH durch CL nicht zu fördern. Aus dem gleichen Grund sollte bei unilateralem KC das kaum vom KC betroffene (forme fruste) Auge möglichst lange oder dauernd mit Brille korrigiert werden [10].

Es darf nicht durch Frühanpassung rigider CL bei Frühformen des KC die langfristige Prognose der Erkrankung verschlechtert werden, weil der KC in einem erheblichen Teil der Fälle dauerhaft im Frühstadium stationär bleibt [6]. Hingegen begünstigt das Langzeittragen rigider CL die Entwicklung zentraler Hornhauttrübungen, die dann eine Keratoplastik erforderlich machen.

In Hinblick auf das CL-Tragen bei KC sind wir zur Überzeugung gekommen, dass bei Vorhandensein eines irregulären Astigmatismus rigide CL ein unentbehrliches Hilfsmittel zur Verbesserung des Sehvermögens sind. Wenn jedoch mit Brillenkorrektur noch ein den Bedürfnissen des Patienten genügendes Sehvermögen erreicht werden kann, halten wir es für angebracht, die Brillenkorrektur solange wie möglich beizubehalten, um die Nebenwirkungen und möglichen Komplikationen des Langzeit-Tragens von CL zu minimieren. Die Zukunft wird zeigen, ob die corneale crosslinking-Therapie oder die rechtzeitig durchgeführte tiefe anteriore lamelläre Keratoplastik die auf Dauer erfolgreichere Behandlungsmethode des progressiven KC darstellt.